[发明专利]阿维巴坦钠中间体的精制方法及其制备的阿维巴坦钠中间体

说明书

本发明涉及一种式2所示阿维巴坦钠中间体的精制方法，包括以下步骤：S10，提供阿维巴坦钠中间体粗品，将所述阿维巴坦钠中间体粗品与溶剂混合并加热溶解得到溶液a，所述溶剂包括溶剂A，所述溶剂A为所述阿维巴坦钠中间体的良溶剂且所述溶剂A为醇类有机物；以及S20，趁热向所述溶液a中加入甲基叔丁基醚，降温析晶。本发明还涉及一种由所述阿维巴坦钠中间体的精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种阿维巴坦钠中间体(2S,5R)-2- 甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐的精制方法及其制备的阿维巴坦钠中间体。

背景技术

阿维巴坦钠(Avibactam sodium)是Novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一种新型非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦钠能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C型和部分D型β-内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC、超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦钠是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外，阿维巴坦钠本身不具有β-内酰胺结构，不会诱导产生β-内酰胺酶。因此，阿维巴坦钠是非常被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日，艾尔建的Avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)被FDA批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cUTI)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。2016年6月29 日，阿斯利康公司的Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得EMA批准。2019年5月21日，辉瑞公司的思福妥Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)中国获批上市。阿维巴坦钠与头孢洛林、氨曲南的联用复方也在临床研究当中。

阿维巴坦钠具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦钠抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦钠在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：

阿维巴坦钠Avibactam sodium

分子式，C₇H₁₀N₃O₆SNa

分子量：287.23

关于阿维巴坦钠的合成，有多篇文献报道，按环化策略两种类型制备路线： 1)先环脲化后酰胺化(CN102834395A、CN103649051A、CN103328476A、CN106 279163A、CN106565712A、US9284273、US9567335)，2)先酰胺化后环脲化(CN103649051B、CN105294690A)，见以下路线。