[发明专利]一种薇甘菊内酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种薇甘菊内酯衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的薇甘菊内酯衍生物，通过对薇甘菊内酯结构的端基烯进行修饰，引入芳香基团，从而提高此类化合物的活性。根据实施例的记载，本发明所述的薇甘菊内酯衍生物对不同白血病细胞具有抑制作用；同时，对增加白血病细胞K562的凋亡具有一定的作用，还可以使K562细胞发生G2期阻滞。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种薇甘菊内酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是细胞增殖失去控制而导致的恶性疾病，在过去几十年里，它是全世界引起死亡的主要因素之一。白血病俗称“血癌”，是常见的血液系统恶性肿瘤，其在造血器官中以血细胞异常增殖为特征，约占新癌症病例的3.47％。它的发生通常是通过造血过程中肿瘤祖细胞的出现而开始的，克隆性白血病细胞由于增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖积累，可扩散到全身各种组织与器官，并且抑制了机体正常的造血功能。随着环境污染的增加，白血病的发病率在全球呈现上升的趋势。

白血病恶性程度高，发展进程快，根据其发病机理，手术治疗几乎没有效果，放疗效果也欠佳。因此，联合化疗是目前治疗白血病最主要的手段之一。目前，靶向白血病肿瘤细胞分裂的药物在治疗初期虽然有效，但是病人在临床的治疗过程中存在复发、药物抗性以及其他副作用，因此白血病仍然是最致命的疾病之一。为了满足持续不断的治疗需求，充足的抗癌药物供应必不可少。目前临床上主要用于治疗白血病的药物主要有PI3K抑制剂、Syk抑制剂等。但是，随着临床用药的增加，相关白血病治疗药物的耐药性已成为现有肿瘤治疗成功的限定因素。因此，发现新型药物治疗白血病具有十分重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种薇甘菊内酯衍生物及其制备方法和应用，所述薇甘菊内酯衍生物对白血病细胞具有较好的抑制活性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种薇甘菊内酯衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：

其中，R₁为芳基、杂芳基或杂芳基烷基；R₂为芳基、杂芳基或杂芳基烷基。

优选地，所述薇甘菊内酯衍生物为：

本发明还提供了上述技术方案所述薇甘菊内酯衍生物的制备方法，

当所述薇甘菊内酯衍生物为具有式Ⅰ所示结构化合物时，所述薇甘菊内酯衍生物的制备方法包括以下步骤：

将薇甘菊内酯、第一芳香碘代物、第一N,N-二异丙基乙基胺、第一[1,1'-双(二苯基膦基)]二氯化钯和第一甲苯混合，进行第一Heck反应，得到所述具有式Ⅰ所示结构薇甘菊内酯衍生物；

当所述薇甘菊内酯衍生物为具有式Ⅱ所述结构化合物时，所述薇甘菊内酯衍生物的制备方法包括以下步骤：

将去氧薇甘菊内酯、第二芳香碘代物、第二N,N-二异丙基乙基胺、第二[1,1'-双(二苯基膦基)]二氯化钯和第二甲苯混合，进行第二Heck反应，得到所述具有式Ⅱ所述结构薇甘菊内酯衍生物；

所述第一芳香碘代物中的芳香基团或第二芳香碘代物中的芳香基团独立地为芳基、杂芳基或杂芳基烷基。

优选地，所述薇甘菊内酯、第一芳香碘代物、第一N,N-二异丙基乙基胺和第一[1,1'-双(二苯基膦基)]二氯化钯的物质的量之比为1.0:(1.1～1.5):(3.0～6.0):(0.01～0.1)。

优选地，所述第一Heck反应的温度为100～120℃，所述第一Heck反应的时间为7～8h。