[发明专利]1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物，其特征是，其化合物结构如式III所示：

其中，R₁选自氢、C1～6直链或支链烷基、三卤甲基；R₄选自氯乙酰胺基、丙烯酰胺基。

2.如权利要求1所述的1-取代苄基-4-氨基吡唑并嘧啶类衍生物，其特征是，R₁选自氢、甲基、三氟甲基。

3.如权利要求2所述的1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物，其特征是，选自下列化合物：

4-(4-氨基-1-(2-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；

4-(4-氨基-1-(2-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；

4-(4-氨基-1-(3-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；

4-(4-氨基-1-(3-烯丙酰胺基-苄基(-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；

4-(4-氨基-1-(4-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；

4-(4-氨基-1-(4-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺。

4.权利要求1～3任一所述的1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征是，包括以化合物1和化合物3为起始原料通过以下反应路线制备式III化合物：

其中，R₁和R₄如权利要求1～3任一项定义，X为羟基或卤素，R₂选自氢、卤素、硝基、C1～6直链或支链烷基、三氟甲基、氰基；R₃选自氨基。

5.如权利要求4所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：化合物1与N-溴代丁二酰亚胺进行取代反应获得中间体2；化合物3与4-溴苯甲酸，在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺条件下缩合得中间体4；中间体4在醋酸钯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、醋酸钾条件下与联硼酸频那醇酯偶联得中间体5；中间体5与中间体2在四(三苯基膦)钯催化下经Suzuki反应得中间体6；中间体6与进行亲核取代获得通式I所示化合物；含硝基的通式I化合物经铁粉还原得含氨基的通式II所示化合物；含氨基的通式II化合物与取代酰氯缩合得通式III所示化合物。

6.一种药物组合物，其特征是，包含权利要求1～3任一所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

7.一种药物制剂，其特征是，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，所述有效成分包含权利要求1～3任一所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，或包含权利要求6所述药物组合物。

8.一种权利要求1～3任一所述1-取代苄基氨基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述药物组合物在制备BTK抑制剂药物中的应用。

9.一种权利要求1～3任一所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征是，所述肿瘤为B细胞淋巴瘤。

11.一种权利要求1～3任一所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述药物组合物在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用。