[发明专利]1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了1‑取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用。1‑取代苄基吡唑并嘧啶衍生物的结构如通式I、式II或式III所示其中，R₁选自氢、C1～6直链或支链烷基、三卤甲基；R₂选自氢、卤素、硝基、C1～6直链或支链烷基、三氟甲基、氰基；R₃选自氨基；R₄选自取代酰胺基。该类化合物具有一定的BTK抑制活性。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息，而不必然构成现有技术。

BTK(Bruton’s tyrosine kinase)属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，由659个氨基酸组成，包含5个结构域，从氨基端开始分别是PH结构域(pleckstrin homology domain)，TH结构域(Tec homology domain)，SH3结构域(Src homology 3domain)，SH2结构域(Srchomology 2domain)和催化结构域(tyrosine kinase domain)。(参见Kawakami Y,KitauraJ,Hata D,Yao L,Kawakami T:Functions of Bruton's tyrosine kinase in mast and Bcells.J Leukoc Biol 1999,65(3):286-290)其中PH结构域可识别并结合PIP3；(参见Hyvonen M,Saraste M:Structure of the PH domain and Btk motif from Bruton'styrosine kinase:molecular explanations for X-linked agammaglobulinaemia.EMBOJ 1997,16(12):3396-3404。)TH结构域是富含脯氨酸的保守区；(参见Vihinen M,NilssonL,Smith CI:Tec homology(TH)adjacent to the PH domain.FEBS Lett 1994,350(2-3):263-265。)SH3结构域包含自磷酸化位点Tyr223；(参见Park H,Wahl MI,Afar DE,TurckCW,Rawlings DJ,Tam C,Scharenberg AM,Kinet JP,Witte ON:Regulation of Btkfunction by a major autophosphorylation site within the SH3 domain.Immunity1996,4(5):515-525。)SH2结构域能识别具有特殊肽序的磷酸化的酪氨酸残基；催化结构域是铰链连接的双叶结构，铰链域(氨基酸残基475-480)是ATP结合区域，含有Tyr551磷酸化位点。Src家族激酶使Tyr551发生磷酸化，(参见Rawlings DJ,Scharenberg AM,Park H,Wahl MI,Lin S,Kato RM,Fluckiger AC,Witte ON,Kinet JP:Activation of BTK by aphosphorylation mechanism initiated by SRC family kinases.Science 1996,271(5250):822-825.Kurosaki T,Kurosaki M:Transphosphorylation of Bruton'styrosine kinase on tyrosine 551is critical for B cell antigen receptorfunction.J Biol Chem 1997,272(25):15595-15598.)随后Tyr223发生自磷酸化，使BTK处于活化状态。(参见Satterthwaite AB,Li Z,Witte ON:Btk function in B celldevelopment and response.Semin Immunol 1998,10(4):309-316)。B细胞受体(BCR)信号通路的过度活化是B细胞肿瘤发生发展的重要因素。(参见Niiro H,Clark EA:Regulationof B-cell fate by antigen-receptor signals.Nat Rev Immunol 2002,2(12):945-956。)BTK是BCR信号通路中的重要调节分子。(参见Buggy JJ,Elias L:Bruton tyrosinekinase(BTK)and its role in B-cell malignancy.Int Rev Immunol 2012,31(2):119-132。)BTK在B细胞淋巴瘤中过度表达，需要提供一种BTK抑制剂以对B细胞淋巴瘤进行治疗。