[发明专利]一种瑞戈非尼和汉黄芩素共晶体及其应用

说明书

本发明涉及一种用于预防和/或治疗癌症的药物复合物及其应用，所述药物复合物以瑞戈非尼和汉黄芩素作为活性成分，其中瑞戈非尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在。本发明的复合物有良好的抗癌作用，尤其是对结肠癌，瑞戈非尼和汉黄芩素的共晶体提高了难溶性药物瑞戈非尼的溶解性和生物利用度，与两者的物理混合物相比有更显著的抗癌效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗癌症，特别是结肠癌的药物复合物，所述药物复合物以瑞戈非尼和汉黄芩素以活性成分，两者以共晶体的形式存在。

背景技术

结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40~50岁年龄组发病最高，男女性别比例为2~3:1，发病率居胃肠道肿瘤第3位，在我国发病率呈逐年增长的趋势。

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境的维持。2012年9月美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于结肠直肠癌的治疗，是治疗结肠癌的重要靶向药物。瑞戈非尼在生物药剂学分类系统（BCS）中属于第II类，具有低溶解度和高渗透性。由于其难溶性导致口服生物利用度低，使药物的吸收和治疗效果都受到影响，提高难溶性药物的溶出度是改善其生物利用度，增强治疗效果的有效途径。

汉黄芩素（wogonin）是黄酮类化学成分，能够激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）并抑制PI3K-Akt-Survivin通路，引起结肠癌、结肠癌、肝癌、肺癌等多种癌症细胞凋亡。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）能有效诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞无害，但是许多肿瘤细胞能够抵抗TRAIL引起的凋亡。汉黄芩素通过抑制c-FLIP（cellular FADD-like IL-1β-concerting enzyme-inhibitory protein）蛋白表达和促进TRAIL-R2蛋白表达，从而抑制肿瘤细胞对TRAIL的抵抗。

共晶技术是在不改变药物活性成分的前提下可以提高药物溶解度，从而改善药物吸收，提高生物利用度。共晶技术是改善难溶性药物的溶解度的有效方法。其原理是使共晶形成物与药物API中的羟基、氨基等基团通过氢键形成新的结晶形式，原有的晶格堆积和分子排列方式发生改变，形成共晶体。

发明内容

本发明意外的发现，黄酮类化合物汉黄芩素不但本身具有抗癌作用，而且可以作为共晶形成物与瑞戈非尼形成共晶体，两者的共晶体不但显著改善瑞戈非尼的溶解性，进而提高瑞戈非尼的生物利用度，而且瑞戈非尼和汉黄芩素两种药物之间相互作用，协同增效，与简单的物理混合相比，具有显著提高的抗癌活性。

因此，本发明旨在提供一种以瑞戈非尼和汉黄芩素作为活性成分的复合物，其中所述瑞戈非尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在。所述复合物用于预防和/或治疗癌症，特别是结肠癌。

本发明一方面提供一种瑞戈非尼和汉黄芩素的复合物，其中所述瑞戈非尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在，其中，瑞戈非尼和汉黄芩素的摩尔比为1：5至5：1，优选摩尔比为1：1。两种药物以上述摩尔比形成非共价结合形成的共晶体复合物。

进一步的，所述瑞戈非尼-汉黄芩素共晶体复合物的X射线粉末衍射图谱中，衍射角度2θ包含在5.063°、10.202°、12.508°、14.668°、17.046°、17.885°、22.738°、24.025°、27.833以及29.743°位置的衍射峰。

进一步的，所述瑞戈非尼-汉黄芩素共晶体复合物的差示扫描量热（DSC）法测定该共晶体的熔点为284.5℃。

另一方面，本发明还提供了一种制备瑞戈非尼-汉黄芩素共晶体复合物的方法，其包括：以瑞戈非尼和汉黄芩素为原料，采用溶剂结晶法制得瑞戈非尼-汉黄芩素共晶体复合物。

进一步的，其中所述溶剂为含乙腈的混合溶剂。