[发明专利]一种糖苷化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及化学与医药技术领域，公开一种具有高活性免疫抗癌作用的糖苷类似物，通过在侧链上引入多个羟基，加强糖苷化合物与受体蛋白间的氢键相互作用，提高糖苷化合物与CD1d的亲和力，提高其免疫抗癌活性。本发明还公开了其制备方法及其在免疫抗癌中的应用。动物实验表明，本发明的糖苷化合物能够增加血液中的淋巴细胞和单核细胞含量，抑制肿瘤的大小和/或迁移。

技术领域

本发明涉及化学与医药技术领域，尤其涉及一种具有抗癌作用的糖苷类似物、其制备方法及其在免疫抗癌中的应用。

背景技术

以KRN7000为代表的α-半乳糖神经酰胺已经表现出较好的抗肿瘤活性，其作用机理主要是通过形成呈递细胞CD1d蛋白/KRN7000/NKT细胞表面TCP蛋白的三元复合物来激活NKT细胞，达到分泌Th1或Th2类细胞因子以实现免疫驱动下的抗肿瘤活性。

目前研发出的许多KRN7000衍生物能在生物体内同时激活Th1和Th2类细胞因子，但它们之间的拮抗作用又限制了KRN7000的临床应用。因此，设计合成新型糖苷类化合物以达到选择性激活T细胞、提高其临床应用的潜力，是相关科研工作者追求的重要目标。

发明内容

我们基于呈递细胞CD1d蛋白/KRN7000/NKT细胞表面TCP蛋白三元复合物蛋白结晶结构的分析，发现在糖苷化合物与蛋白相互作用的区域内，除了疏水基团外，还有大量的亲水基团，为此，针对已发表化合物活性较差的不足，我们通过在脂肪链上引入羟基以增强它和CD1d蛋白的结合能力，期望这样的改变能改善新化合物的免疫作用机制。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种糖苷化合物，具有化合物1所述结构：

本发明还包括上述糖苷化合物用于制备疫苗的药物用途。

优选的，所述疫苗在接种后，增加血液中的淋巴细胞和单核细胞含量。

本发明还包括上述糖苷化合物用于制备抑制肿瘤的药物用途。

优选的，所述抑制肿瘤包括抑制肿瘤的大小和/或迁移。

本发明还提供了一种药物组合物，包括上述糖苷化合物和药学上可接受的赋形剂。

本发明还包括上述药物组合物在制备在哺乳动物中刺激免疫系统的药物的用途，其中调整所述糖苷化合物，以向哺乳动物给药有效量的药物组合物。

优选的，所述哺乳动物患有癌症。

进一步优选的，所述癌症为乳腺癌。

本发明还提供了上述糖苷化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)从化合物2出发，通过Dess-Martin氧化伯羟基成醛，再通过Wittig反应延长碳链到设计的含有不饱和双键的碳链长度，得到化合物3；对化合物3中的双键进行Sharpless双羟基化，接着通过与苯甲醛的缩合反应得到化合物6；

(2)植物鞘氨醇与化合物6在缩合剂存在条件下，通过胺基与羧基的酰胺化反应，向其产物中先加入叔丁基二苯基氯硅烷，然后再加入苯甲酰氯，区分开伯羟基和两个仲羟基形成化合物8，用氟化氢脱出TBDPS基团，并与糖基供体10发生糖基化反应，产物经甲醇钠处理脱除苯甲酰基Bz，最后催化氢化脱除苄基Bn，得到目标化合物1，即为权利要求1所述糖苷化合物；

现有技术相比，本发明具有以下优点：