[发明专利]含三氟甲基噁唑酮类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用

说明书

本发明公开了含三氟甲基噁唑酮类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用，属于有机化学领域。采用4‑取代‑2‑三氟甲基噁唑酮(1)与α,β‑不饱和酮(2)在硫脲催化剂催化下，高立体和高对映选择性反应得到三氟甲基噁唑酮类化合物(3)。该类化合物对HepG2肝癌细胞、MGC‑803胃癌细胞和PC‑9肺癌细胞均具有一定的抑制作用。本发明所述方法，条件温和，反应路径短，后处理简单，一步高选择性得到两个手性中心含三氟甲基噁唑酮类化合物。

技术领域

本发明属于有机化学中的不对称合成技术领域，具体涉及一种含三氟甲基噁唑酮类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用。

背景技术

有机氟化合物在农用化学品、诊断工具、生物研究、新材料和药物等方面都具有很重要的地位。CF₃基团的引入能够在一定程度上改变分子的pKa、亲脂性、分子识别、构象和代谢氧化电位等性质，从而影响其效能、选择性、吸收和代谢。含有手性三氟甲基的候选药物具有重要的药用价值，据统计，2018年美国食品药品管理局(FDA)批准的所有新批准药物中，28％的药物中含有氟原子或氟烷基。更重要的是，18种含氟药物中总共含有49个F原子。因此，将三氟甲基引入有机手性分子已成为化学家关注的焦点。

2005年，Ishihara小组报道了一种带有手性辅助剂的α-CF₃亚胺的Aldol反应，α-CF₃亚胺分别转化为相应的硅烯醇化合物、钛烯醇化合物和醛类反应，得到良好的非对映立体选择性产物(Shimada,T.；Yoshioka,M.；Konno,T.；Ishihara,T.Org.Lett.2006,8,1129-1131.)。2006年，Franck小组报道了相似的策略，即使用TiCl₄/TMEDA促进带有手性辅助剂的α-CF₃亚胺和醛的Aldol反应(Franck,X.；Seon-Meniel,B.；Figadère,B.Angew.Chem.,Int.Ed.2006,45,5174-5176.)。但是，α-CF₃烯醇化物以催化方式参与到不对称反应中尚没有通用方法。

尽管上述构建手性中心含CF₃类化合物的策略已取得了巨大的进展，但是α-CF₃类亲核试剂仅限于α-CF₃亚胺、α-CF₃硫酯和三氟甲基亚胺。因此，开发新的α-CF₃亲核试剂应用于有机不对称催化反应中具有重要的研究价值，还有待研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含三氟甲基噁唑酮类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用。采用4-取代-2-三氟甲基恶唑酮(1)与α,β-不饱和酮(2)在硫脲催化剂催化下，高立体和高对映选择性反应得到三氟甲基噁唑酮类化合物(3)。该类化合物对HepG2肝癌细胞、MGC-803胃癌细胞和PC-9肺癌细胞均具有一定的抑制作用。本发明所述方法，条件温和，反应路径短，后处理简单，一步高选择性得到两个手性中心含三氟甲基噁唑酮类化合物。

本发明所述一种含三氟甲基噁唑酮类化合物，其结构式为：其中，Ar为苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、C1-C3烷基苯基、C1-C3烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R¹为羧酸酯、烷基羰基、苯羰基、苯基、喹啉基或苯烷基；R²为C1-C6烷基、苯基或苄基。