[发明专利]一种稳定的硫辛酸片的制备方法有效

专利信息
申请号: 202010035871.2 申请日: 2020-01-14
公开(公告)号: CN113181129B 公开(公告)日: 2022-07-22
发明(设计)人: 戚永明;田瑞琼;李婉云;徐从飞 申请(专利权)人: 亚宝药业集团股份有限公司
主分类号: A61K9/28 分类号: A61K9/28;A61K47/38;A61K31/385;A61P3/10;A61P25/00
代理公司: 北京柏杉松知识产权代理事务所(普通合伙) 11413 代理人: 张函;王春伟
地址: 044600 山*** 国省代码: 山西;14
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摘要:
搜索关键词: 一种 稳定 辛酸 制备 方法
【说明书】:

本发明的目的是提供一种硫辛酸片的制备方法,采用湿法制粒和干法制粒进行二次制粒,在制粒后压片过程无粘冲,生产过程避免使用毒性有机溶剂,并且得到的产品稳定性好。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种稳定的硫辛酸片的制备方法。

背景技术

硫辛酸于1955年在德国上市,具有水溶性、脂溶性双重特性,可达到身体任何一个细胞部位,有强抗氧化作用,被称为“万能”抗氧剂。硫辛酸在体内可以清除自由基、螯合金属离子以及参与再生(还原)其他的抗氧化剂。

国外循证医学研究,一致表明硫辛酸安全有效。美国ADA指南(美国糖尿病学会指南)、欧洲EASD(欧洲心脏病学学会与欧洲糖尿病研究协会联合指南)中均把硫辛酸作为防治糖尿病并发症的一线药物,《中国2型糖尿病防治指南》也将硫辛酸纳入作为抗氧化应激药物。2010年《糖尿病神经病变的专家共识》明确指出硫辛酸是对有疼痛的糖尿病周围神经病变唯一有效的病因治疗。

目前,硫辛酸抗氧化应激治疗糖尿病神经病变逐渐成为临床主流治疗方案,虽然硫辛酸注射剂治疗糖尿病神经病变疗效满意,但患者长期治疗依从性低,难以达到推荐治疗疗程等不足。开发硫辛酸口服制剂是注射剂临床的补充,能满足患者长期治疗需求,市场潜力将是针剂的2~3倍以上。但是硫辛酸的气味略有刺激性,熔点为60~62℃,高温易聚合,接触空气易氧化等理化性质特点,使其在口服片剂的开发一直存在技术瓶颈,目前国内市场罕有片剂产品上市。该药物在开发过程中问题主要包含制粒后颗粒疏松、流动性差,压片过程中粘冲、顶裂、片重差异大,且片剂脆碎度差,包衣操作难度大;由于制剂规格为600mg,通过提高辅料用量稀释主药浓度来克服以上问题会导致片重增加,片剂直径增大,患者吞咽困难,顺应性差;存储过程中,由于物料熔点低,在其熔点附近的温度下形成软表面,该软表面导致单个颗粒彼此间的粘合,长期或高温条件放置片剂极易崩解缓慢、溶出度降低,最终导致生物利用度下降。

已经有很多文献研究克服以上问题。例如,为克服粘冲问题,专利CN 103655495B公布了“一种辅料种类和用量少的硫辛酸片剂及其制备方法”,通过向空白辅料片表面喷粘合剂溶液,同时将硫辛酸粉末逐步粘附在空白辅料片的方式达到制备片剂,压片过程没有添加硫辛酸从而避免粘冲。但是显而易见的是,包衣过程硫辛酸原料粉末会被排风机带走,导致物料损耗,污染环境,且该工艺损耗无法控制,批间差异大,质量不能保证,商业化可行性较小。

专利US5705192公开了一种流动性好的硫辛酸原料制备方法及其应用。通过将硫辛酸溶解于丙酮或乙酸乙酯中形成高浓度药物溶液,然后将该溶液使用流化床喷至硫辛酸起始物料中,经干燥后,制备流动性好、堆密度500~900g/l的硫辛酸原料,解决市场上普通硫辛酸原料流动性差、粒度分布不佳的问题。该原料可用于压制600mg规格以上大规格片剂,解决压片过程粘冲、裂片问题。但是,该工艺使用大量的丙酮或乙酸乙酯作为溶剂,生产过程中需注意防爆,毒性溶剂易对工人身体造成危害,污染环境,且成品需控制溶剂残留,成本较高。

有一些制备过程采用普通湿法制粒工艺,例如,CN 103622927A公布了一种硫辛酸片及其制备方法,先将硫辛酸原料粉碎,然后将①硫辛酸、填充剂、崩解剂混合,过筛混匀后,②加入粘合剂,通过高速搅拌、剪切制得湿颗粒;③湿颗粒烘干后,加入润滑剂,经粉碎整粒,总混混匀后,测定中间体药物含量,根据颗粒含量确定片重后,直接压片即得。但是,硫辛酸原料熔点低,在粉碎过程中设备产热易导致物料熔化或聚合物增长,使用低温粉碎会使生产成本增高。该处方中辅料种类多(含有粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂),比例高,需要一次服用多片或者将片剂直径增大,这些方式都会给患者带来使用不便,吞咽困难的问题,且同样会增加成本,经实验证明,使用湿法制粒并没有改变原料疏松的状态,且易导致压片粘冲,产品长期试验稳定性溶出下降、有关物质增加明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫辛酸片的制备方法,采用湿法制粒和干法制粒进行二次制粒,在制粒后压片过程无粘冲,生产过程避免使用毒性有机溶剂,并且得到的产品稳定性好。

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