[发明专利]一种核壳结构的替拉扎明药物载体及其制备方法和应用有效
申请号: | 202010042091.0 | 申请日: | 2020-01-15 |
公开(公告)号: | CN111135309B | 公开(公告)日: | 2023-04-28 |
发明(设计)人: | 罗忠;李亚楠;侯彦华;李孟桓;胡燕 | 申请(专利权)人: | 重庆大学 |
主分类号: | A61K47/54 | 分类号: | A61K47/54;A61K47/61;A61K47/69;A61K41/00;A61K31/53;A61K9/107;A61P35/00 |
代理公司: | 北京同恒源知识产权代理有限公司 11275 | 代理人: | 赵荣之 |
地址: | 400044 重*** | 国省代码: | 重庆;50 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 结构 替拉扎明 药物 载体 及其 制备 方法 应用 | ||
1.一种核壳结构的替拉扎明药物载体,其特征在于,所述载体为透明质酸-二硫二乙酸-四氨基锌酞菁-左旋肉碱;所述载体为核壳结构,其中四氨基锌酞菁-左旋肉碱部分为核,透明质酸-二硫二乙酸部分为壳;
所述载体的结构式如下所示:
其中n=20。
2.权利要求1所述一种核壳结构的替拉扎明药物载体的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)制备四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶:将2-乙酸二硫二吡啶加入到N,N-二甲基甲酰胺中溶解,然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,冰浴条件下反应5~30min,撤去冰浴,继续反应活化30~60min,然后加入四氨基锌酞菁,在室温条件下反应24~36h,除去溶剂后用丙酮洗涤,得到四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶;
(2)制备四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉碱:首先将步骤(1)中制备的四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶解在DMF和水的混合溶剂中形成四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶液,然后将左旋肉碱溶解在PBS中,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,活化1~6h后加入到所述四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶液,反应12~48h后用水洗涤,得到四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉碱;
(3)制备透明质酸-二硫二乙酸-四氨基锌酞菁-左旋肉碱:将透明质酸巯基溶解在PBS中,在冰浴条件在加入N,N-二甲基甲酰胺,混合均匀,继续加入所述四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉碱,超声溶解后在室温下搅拌反应12~48h,通过透析除去DMF后冻干,反复加入DMF进行超声、离心,得到透明质酸-二硫二乙酸-四氨基锌酞菁-左旋肉碱。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述2-乙酸二硫二吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和四氨基锌酞菁的摩尔体积比为0.03~0.06:5~20:0.078:0.078:0.156,mol:L:mol:mol:mol。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述2-乙酸二硫二吡啶的制备方法如下:
(1)首先将二硫二吡啶在乙醇、甲醇或二氯甲烷中的任意一种溶剂中充分溶解,加入冰醋酸进行震荡;然后逐滴加入3-巯基丙酸,在室温下反应12~48h,除去乙醇后用柱层析提取得到2-乙羧基二硫二吡啶,所述二硫二吡啶与3-巯基丙酸的摩尔比为2:0.5~1;
(2)将所述2-乙羧基二硫二吡啶充分溶解在二氯甲烷和乙醇形成的混合溶剂中,真空抽取除去乙酸,再除去乙醇,所述二氯甲烷和乙醇的体积比为3:1~5;
(3)重复步骤(2)的操作直至完全除去乙酸即可得到2-乙酸二硫二吡啶。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述四氨基锌酞菁的制备方法如下:
(1)制备四硝基锌酞菁:首先将尿素、4-硝基邻苯二甲酰亚胺和钼酸铵按照0.1665:0.02:0.000147的摩尔比混合后研磨,加热搅拌使其融化,然后加入醋酸锌后继续加热搅拌使其熔化,在160℃下反应至无气泡产生,冷却后用浓度为0.5~1.5mol/L的盐酸进行微沸处理1~5h,过滤并将固体洗涤至中性,继续用浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液微沸处理2h,过滤并洗涤值中性,重复洗涤直至得到蓝紫色固体即为四硝基锌酞菁,所述4-硝基邻苯二甲酰亚胺和醋酸锌的摩尔比为4:1;
(2)制备四氨基锌酞菁:将所述四硝基锌酞菁与九水硫化钠按照1:12~30的摩尔比加入到DMF中,抽真空后充入氮气,缓慢搅拌下加热至60℃后,60℃恒温下加速搅拌1~5h后倒入水中混合均匀后抽滤,反复洗涤固体至洗涤液呈中性,将洗涤后的固体冻干即可得到四氨基锌酞菁。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述混合溶剂中DMF和水的体积比为1:1~1.2,所述左旋肉碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶的质量比为8~20:22:14:100。
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