[发明专利]一种核壳结构的替拉扎明药物载体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种核壳结构的替拉扎明药物载体及其制备方法和应用，属于药物制备技术领域。本发明透明质酸、二硫二乙酸、四氨基锌酞菁和左旋肉碱通过化学作用连接形成一种具有核壳结构的替拉扎明药物载体，其中四氨基锌酞菁‑左旋肉碱部分为核，透明质酸‑二硫二乙酸部分为壳，利用透明质酸和左旋肉碱改善四氨基锌酞菁具有的疏水性，形成具有亲水性、靶向细胞膜以及线粒体双靶向作用的载体胶束。将替拉扎明药物(TPZ)载入上述载体形成一种核壳结构的替拉扎明药物载药胶束，通过光动力治疗消耗氧气激活替拉扎明药物(TPZ)，实现光动力和化疗的协同疗法，避免了化疗的耐药性，以及细胞对光动力的抗性，在制备抗肿瘤药物中有着良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种核壳结构的替拉扎明药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

目前肿瘤仍然是威胁人类生命健康的重大疾病之一，光动力学作为一种治疗肿瘤的的治疗手段，能够利用光敏剂在特定激发波长下激发下产生ROS，杀死肿瘤细胞。但ROS在细胞内存在时间短，作用距离范围低，从而造成利用率低，通过线粒体靶向分子将光敏剂递送到线粒体，ROS直接损伤线粒体，可以有效增强光动力。于此同时，光动力作用会消耗氧气，造成细胞内低氧状态，从而激活前药替拉扎明的作用，使光动力和化疗同时发挥作用，增强肿瘤细胞的杀伤效果。

因此需要制备一种具有靶向线粒体的替拉扎明载体。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种核壳结构的替拉扎明药物载体；本发明的目的之二在于提供一种核壳结构的替拉扎明药物载体的制备方法；本发明的目的之三在于提供一种核壳结构的替拉扎明药物载药胶束；本发明的目的之四在于提供一种核壳结构的替拉扎明药物载药胶束的制备方法；本发明的目的之五在于提供一种核壳结构的替拉扎明药物载药胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、一种核壳结构的替拉扎明药物载体，所述载体为透明质酸-二硫二乙酸-四氨基锌酞菁-左旋肉碱，其中四氨基锌酞菁-左旋肉碱部分为核，透明质酸-二硫二乙酸部分为壳；所述载体的结构式如下所示：

其中n＝20。

2、上述一种核壳结构的药物载体胶束的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)制备四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶：将2-乙酸二硫二吡啶加入到N,N-二甲基甲酰胺中溶解，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，冰浴条件下反应5～30min，撤去冰浴，继续反应活化30～60min，然后加入四氨基锌酞菁，在室温条件下反应24～36h，除去溶剂后用丙酮洗涤，得到四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶；

(2)制备四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉碱：首先将步骤(1)中制备的四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶解在DMF和水的混合溶剂中形成四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶液，然后将左旋肉碱溶解在PBS中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化1～6h后加入到所述四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶液，反应12～48h后用水洗涤，得到四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉碱；

(3)制备透明质酸-二硫二乙酸-四氨基锌酞菁-左旋肉碱：将透明质酸巯基溶解在PBS中，在冰浴条件在加入N,N-二甲基甲酰胺，混合均匀，继续加入所述四氨基锌酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉碱，超声溶解后在室温下搅拌反应12～48h，通过透析除去DMF后冻干，反复加入DMF进行超声、离心，得到透明质酸-二硫二乙酸-四氨基锌酞菁-左旋肉碱。