[发明专利]一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物及其制备方法和应用，属于药物制备领域。本发明的制备的一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物(PEG₄₀₀₀‑CDM‑ZnPc‑S‑S‑HA)，将光敏剂酞菁锌(ZnPc)通过pH‑酸响应性的马来酸酰胺连接物与PEG₄₀₀₀结合，然后使用氧化还原可裂的二硫连接物固定化到透明质酸(HA)链上，其中的PEG段可增强静脉给药后分子载体的血液循环，到达酸性肿瘤微环境后脱落，使残留的ZnPc‑S‑S‑HA原位自组装成大团簇，避免逆向扩散，提高肿瘤保留率；同时由于具有亲水性、可降解性以及特异性结合肿瘤细胞膜上过表达的CD44的能力，HA被用作载体底物和肿瘤靶向配体。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

纳米材料的大小是决定其与生物环境相互作用模式的关键因素，并可能从根本上影响其在临床应用中的功能表现。从临床角度看，大尺寸纳米颗粒(20-200nm)由于增强了渗透和保留(EPR)效应，通常表现出较好的肿瘤聚集效应，而小尺寸纳米颗粒(10nm)由于较好的扩散流动性，往往具有较强的肿瘤穿透能力。超分子纳米技术的出现为结合大小纳米生物材料的优点提供了新的机会，其中最常见就是利用纳米颗粒的自组装来进行尺寸转换。通常当肿瘤微环境收到特异性刺激时，会触发这些可改变大小的纳米组装，它们会发生特定的生化转变，并聚合/分解成特定的拓扑纳米结构以达到所需要的目的，从而更好的杀死肿瘤。

此外，光动力疗法(PDT)是一种经临床批准的治疗多种癌症适应症的方法。然而其临床转化受到一系列与光激活性光敏剂(PS)的传递和驱动相关问题的阻碍，PS通常具有高度疏水性，在水环境中易于聚集，导致快速清除和自猝灭；因此一个最佳的PDT纳米制剂策略应该是在系统再分配过程中具有高的肿瘤特异性，同时能够在肿瘤吸收后以单分子的方式传递PS分子。

因此可以合成一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物，使其用于肿瘤特异性光动力治疗时能够在肿瘤组织内原位形成长时间的聚集物，在近红外光的照射下，通过PDT产生ROS (活性氧)杀死肿瘤。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物；本发明的目的之二在于提供一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物，所述聚合物的结构式为：

其中n＝113。

2、上述一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)制备PEG₄₀₀₀-CDM-ZnPc：将CDM-PEG₄₀₀₀和四氨基锌酞菁(ZnPc)在无水四氢呋喃充分溶解，在氮气保护下搅拌反应24h，反应结束后真空干燥，然后溶于二氯甲烷中，离心得到固体，真空干燥即可；

(2)制备PEG₄₀₀₀-CDM-ZnPc-S-S-：将羧基二硫吡啶溶于DMF中，然后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，反应活化羧基30min，再加入步骤(1)中所述PEG₄₀₀₀-CDM-ZnPc，在氮气的保护下，常温搅拌反应12～24h，反应结束后真空干燥去除DMF溶剂，继续溶于水中，透析除去过量的EDC、NHS以及羧基二硫吡啶，真空冷冻干燥得到墨绿色固体即为产物PEG₄₀₀₀-CDM-ZnPc-S-S-；