[发明专利]一种曲格列汀中间体的合成方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种曲格列汀中间体(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的合成方法，具体包括以下步骤：1).式I化合物在有机溶剂A中经还原剂还原羰基制得式II化合物；2).式II化合物在有机溶剂B中经手性试剂拆分制得式III化合物；3).式III化合物在有机溶剂C中经钯碳脱除苄基制得(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐，本发明制备的(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐收率纯度高，HPLC纯度高于98.16％，光学纯度高于98.92％；本发明起始原料价格便宜，有利于降低工业成本，且合成工艺路线短，反应条件温和，工业上易于实现。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种曲格列汀中间体的合成方法。

背景技术

琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗，其化学结构式如下：

专利US2012197018A1公开了合成曲格列汀的工艺，其合成工艺路线如下：

其中，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐是合成曲格列汀的重要中间体，关于(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的合成方法，目前已经公开报道了很多。

专利WO2011160037以3-乙酰氨基吡啶为原料，依次经过氢化还原、水解酰胺、D-(+)二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)拆分后，再成盐酸盐得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。该路线中，还原反应需要在高于10bar压力下进行，压力较大，对反应设备要求较高，不利于放大生产。

专利CN103319399A以3-哌啶甲酰胺为原料，在1-氟萘、氧化剂和氟硼酸作用下，进行霍夫曼重排反应得到3-氨基哌啶，然后浓盐酸酸化制成盐，随后再碱化游离出3-氨基哌啶，用酒石酸拆分，产物经浓盐酸酸化得到目标产物。此方法中，原料比较贵，同时氟硼酸试剂对反应设备要求较高。

专利WO2007112368和文献Bioorg.Med.Chem.2006,14(7),2131-2150，报道了以D-鸟氨酸盐为原料，依次经甲醇酯化、成环、酸化成盐，然后氢化还原和成盐，最终得到目标产物。此方法中，使用的手性原料比较贵，另外酯化过程需要在低温条件(-78℃)下进行，且甲醇酯化后需要使用IRA-400(OH^-)离子交换树脂纯化，增加工业成本。

专利CN104211702A公开了以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，在-80℃下与二氯亚砜反应，用717(OH-)阴离子交换树脂纯化，再于-80℃下与氢化铝锂反应得到红棕色油状物。此工艺中使用的原料昂贵，-80℃超低温在工业上难实现，使用价格昂贵的717(OH-)阴离子交换树脂又增加了工业成本，得到的油状物产物，含有大量杂质，纯度较低。

专利CN107445887A公开了以化合物(2)经亚胺化反应制得化合物(3)；化合物(3)经不对称氢化反应制得手性化合物(4)；最后手性化合物(4)经酸性水解反应制得化合物(1)的工艺路线，该工艺不对称氢化化合物(3)时使用铑催化剂[Rh₂(pfb)₄、Rh₂(OAc)₄、RhCl₃、Rh₂(OCOt-Bu)₄、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)₂]BF₄]，价格昂贵，增加工业成本，合成路线如下：

发明内容

针对目前在制备(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的过程中所存在的生产周期较长、原料昂贵、对设备要求高的问题，本发明提供一种曲格列汀中间体合成新方法。

本发明技术方案具体包括以下步骤：