[发明专利]一种连续化生产培西达替尼的合成方法

权利要求书

1.一种连续化生产培西达替尼的合成方法，其特征在于，反应方程式为：

其中：

S1：首先在反应溶剂中，原料1和原料2在添加剂和催化剂的作用下，发生烷基化反应生成烷基化中间体；以及，

S2：在反应溶剂中，步骤S1得到的所述烷基化中间体与原料3在碱的作用下，发生氨基取代反应生成培西达替尼；

步骤S1中所述的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜、氧化银或碳酸银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾；步骤S2中所述反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。

2.根据权利要求1所述的连续化生产培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜或氧化银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾，催化剂与原料1的摩尔比为0.1:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，所述的反应温度为60～120℃；步骤S2中所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的碱为碳酸钠或碳酸钾，原料3与原料1的摩尔比为0.9:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为60～120℃。

3.根据权利要求2所述的连续化生产培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤S1中催化剂与原料1的摩尔比为0.2:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0，所述的反应温度为100℃。

4.根据权利要求2所述的连续化生产培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤S2中原料3与原料1的摩尔比为1.2:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.2:1.0～2.0:1.0，所述反应温度为120℃。

5.根据权利要求2所述的连续化生产培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤S1：在惰性气体保护下，将原料1溶解到反应溶剂1，4-二氧六环中，依次加入碘化钾、氧化银，在氮气氛围下，将反应溶液加热到100℃，然后将原料2溶于1,4-二氧六环中，滴加到反应体系中，滴加时间为1小时，反应6～8小时；HPLC检测反应完全，然后此反应液直接用于下一步反应；其中，各反应物的当量比为：原料1：原料2：碘化钾：氧化银＝1.0:1.1:0.2:1.2；

步骤S2：将原料3溶解于1,4-二氧六环中，将碳酸钾溶解在水中，然后将步骤S1反应得到的反应液升温到120℃，之后向所述反应液中同时滴加原料3和碳酸钾水溶液，滴加时间为0.5～2小时，滴加完后再搅拌反应4～6小时，HPLC检测烷基化中间体消失后，反应液先过滤，然后将滤液减压蒸馏，将1,4-二氧六环回收，向浓缩后的反应液中加入乙酸乙酯，分层后得到的有机相分离，有机相经干燥、旋干，旋干物用乙醇：水＝1:2的溶剂进行重结晶，得到产品培西达替尼，其中，各反应物的当量比为：原料3:碳酸钾:原料1＝1.2:1.5:1.0。