[发明专利]一种连续化生产培西达替尼的合成方法

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开了一种连续化生产pexidartinib的合成方法，该合成方法以5‑氯‑7‑氮杂吲哚和2‑氯‑5‑氯甲基吡啶为起始原料，经5‑氯‑7‑氮杂吲哚的烷基化反应，高收率得到烷基化中间体，此中间体不需纯化，直接连续化进行到下一步反应单元，与3‑氨甲基‑6‑(三氟甲基)吡啶发生氨基取代反应，得到目标产物pexidartinib。本发明首次提出了两步连续化生产pexidartinib的合成路线，尤其适用于商业化大量生产，以低成本、高收率、高纯度和高环保性制得pexidartinib。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种连续化生产培西达替尼的合成方法。

背景技术

培西达替尼(PLX-3397)(结构如式Ⅰ所示)是一种有效的，具有口服活性的、选择性ATP-竞争性的集落刺激因子1(CSF1R或M-CSFR)和c-Kit抑制剂，具有抗肿瘤活性。于2019年被FDA批准用于治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)。腱鞘巨细胞瘤(TGCT)是一种罕见的失能性肿瘤。培西达替尼是治疗TGCT的第一个也是唯一的获批疗法。

TGCT是一种可能具有局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤。它会影响滑膜线关节、滑囊及腱鞘，导致肿胀、疼痛、僵硬及受影响关节或四肢运动能力降低。目前对TGCT的主要疗法是通过手术来切除肿瘤。然而，对于复发、难治或弥漫性肿瘤患者来说，肿瘤更难清除，而且手术疗法不一定会改善症状。对严重患者进行多次手术可能导致关节严重损伤，造成失能性功能损伤，降低患者生活质量甚至导致他们需要考虑截肢。

培西达替尼(PLX-3397)虽然已经获得了FDA的批准上市，但是其合成方法确非常少，目前只有以下三种方法：

(1)由Daiichi Sankyo Company报道的路线，如下反应式1所示。这条路线存在如下问题：①原料化合物3非常昂贵。②由化合物4合成化合物5需要-78℃的低温，且用到非常危险的试剂丁基锂，非常不适合大量生产的需求。③化合物8的产率比较低。④整条路线中多步中的产物纯化都是需要层析柱，非常昂贵和浪费溶剂。

反应式1

(2)2016年专利WO2016179412A1中报道了一条新的合成路线，如反应式2所示。此路线提供了一个比第一条路线更经济的路线。步骤较短，且收率较高。但是还是存在以下问题：①原料化合物3、化合物7和化合物9非常昂贵，尤其是化合物9，非常不易在市场上买到，使生成成本非常之高。②此路线中有两步都要用到大量的三氟乙酸，大量废酸的产生，非常不利于环境保护。

反应式2

(3)最近，Synthesis上报道了一条全新的合成路线，如反应式3所示。此路线共4步，总收率可以达到49％。虽然此方法对上述的两种方法进行了非常大的改进，但是，还是存在如下不足：①化合物13的合成需要用到乙烯基溴化镁(化合物14)，是比较危险的试剂。②化合物18的合成，需要昂贵的钯催化剂，使生产成本较高，且非常容易造成重金属钯的残留，为了达到原料药的要求，需要进行除钯流程，又增加了生产成本。

反应式3

为解决上述问题，本发明旨在提出一种新的合成路线，以低成本、高收率、高纯度和高环保性制得培西达替尼。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种连续化生产培西达替尼的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全，易于提纯的优点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种连续化生产培西达替尼的合成方法，反应方程式为：