[发明专利]通过微通道反应器制备艾日布林中间体的方法

说明书

本发明提供了一种艾日布林中间的制备方法，具体提供了一种通过微通道反应器制备艾日布林中间体的方法，本发明提供的方法与现有技术相比将反应温度从‑78℃提高到≦50℃，从而降低反应能耗，同时正丁基锂溶液在相对封闭的体系中运行，减少了它与空气接触发生燃烧的危险。另外本发明提供的方法在反应收率上显著提高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种通过微通道反应器制备艾日布林中间体的方法。

背景技术

甲磺酸艾日布林由日本卫材制药公司开发，2010年11月在美国获得FDA批准上市，商品名HALAVEN，是第一个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药，为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段，是一个极具应用价值的药物。其化学结构为：

化合物NT027a06是制备艾日布林的中间体，

Kishi等公开了NT027a06的制备方法(参见：Org.Lett.,Vol.11,No.20,20094517)，从S-1制备S-2的反应温度是-78℃，而且要用到危险易燃的试剂正丁基锂，反应结束后，纯化步骤繁琐，反应收率91％，纯度85％。

中国专利CN104876896A说明书第29页公开了NT027a06的制备方法，该方法采用ER-806047与二异丁基氢化锂在-40℃反应，先得到化合物ER-806048(即本发明化合物NT027a04)，反应收率80％，并且反应产物以甲苯共沸物的形式保存，

然后再由化合物NT027a04与TMSCH₂MgCl反应，制备化合物ER-807114，收率90％，最后由化合物ER-807114与双(三甲基硅)胺钾反应，制备ER-806049(即化合物NT027a06)，收率94％，

中国专利CN104876896A公开的上述由化合物NT027a04经过2步反应制备化合物NT027a06方法，总收率为84.6％，操作繁琐，反应收率较低。CN104876896A还进一步公开了由ER-806049制备艾日布林的方法。

现有技术中关于化合物NT027a06的制备方法要么能耗较大(需要在-78℃进行反应)，并且用到易燃易爆的正丁基锂；要么反应收率较低。本领域仍然需要开发新的，能耗低，操作安全，同时保证收率的化合物NT027a06的制备方法。

发明内容

为达到上述目的，本发明提供了一种新的化合物NT027a06的制备方法，本发明还提供了由该片段A新的制备艾日布林的方法。

首先，本发明提供了一种通过微通道反应器实现的制备艾立布林中间体NT027a06的方法，包括以下步骤：

将三苯基甲基溴化磷和NT027a04在THF中的溶液与正丁基锂的正己烷溶液经反应模块混合反应生成NT027a06。

在本发明的一个优选实施方式中，提供了一种通过微通道反应器实现的制备艾立布林中间体NT027a06的方法，包括以下步骤：

(1)、将正丁基锂的正己烷溶液以及三苯基甲基溴化磷和NT027a04在THF中的溶液分别输送至两个反应模块；

(2)、通过计量泵控制进入反应模块的NT027a04和正丁基锂的摩尔比，进行反应；

(3)、反应液流出后进入盐水中，再用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取，有机相合并浓缩后纯化，得到产物NT027a06。