[发明专利]液相汇聚式合成索马鲁肽侧链的方法

权利要求书

1.一种液相汇聚式合成索马鲁肽侧链1的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将原料2-(2-氨基乙氧基)乙醇的氨基用R¹保护，接着与溴乙酸乙酯发生亲核取代反应延长碳链，并通过酯水解一锅制得化合物4；

(2)将化合物4游离的羧基用R²保护，并且脱除R¹保护基，得到化合物6；

(3)化合物6与芴甲氧羰基-L-谷氨酸1-叔丁酯经缩合反应，得到化合物8；

(4)将化合物8的R²保护基脱除，再与化合物6进行偶联反应，得到化合物10；

(5)脱除化合物10的Fmoc保护基后，再与18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸进行酰胺化缩合偶联反应，得到化合物13；

(6)化合物13脱除R²保护基，得到最终目标产物1；

2.如权利要求1所述液相汇聚式合成索马鲁肽侧链1的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述R¹为Fmoc、Alloc、Boc、PMB、Cbz、Trt、Tos、Mtt、Mmt、Bom、Sem或MEM，R¹保护所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；

与溴乙酸乙酯发生亲核取代反应所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；

酯水解在无机碱的作用下进行，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钡中的一种或几种任意比例的混合物；所述无机碱与原料2-(2-氨基乙氧基)乙醇的物质的量之比为0.5～4：1。

3.如权利要求1所述液相汇聚式合成索马鲁肽侧链1的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述R²为Bn、Pfp、Me、Allyl、t-Bu、PMB、MEM或TBS；

脱除R¹保护基在酸试剂的作用下进行，所述酸试剂为盐酸、醋酸或三氟乙酸；脱除R¹保护基所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂。

4.如权利要求1所述液相汇聚式合成索马鲁肽侧链1的方法，其特征在于，步骤(3)中，缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意单一缩合剂或者复合缩合剂；缩合反应的温度在20～70℃。

5.如权利要求1所述液相汇聚式合成索马鲁肽侧链1的方法，其特征在于，步骤(4)中，R²保护基脱除使用钯碳加氢的方法，所述钯碳中钯的质量占钯碳总质量的5％，钯的用量占化合物8的物质的量的1％～20％；R²保护基脱除所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；

偶联反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；偶联反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意单一缩合剂或者复合缩合剂；偶联反应的温度在20～70℃。