[发明专利]液相汇聚式合成索马鲁肽侧链的方法

说明书

一种液相汇聚式合成索马鲁肽侧链1的方法：将原料2‑(2‑氨基乙氧基)乙醇的氨基用R¹保护，接着与溴乙酸乙酯发生亲核取代反应，再经酯水解一锅制得化合物4，将化合物4的羧基用R²保护，并脱除R¹，得到化合物6，化合物6与芴甲氧羰基‑L‑谷氨酸1‑叔丁酯经缩合反应，得到化合物8，将化合物8的R²脱除，再与化合物6进行偶联反应，得到化合物10，脱除化合物10的Fmoc，再与18‑(叔丁氧基)‑18氧代十八烷酸进行酰胺化缩合偶联反应，得到化合物13，化合物13脱除R²，得到产物1；本发明方法合成过程有效、可控、低成本高产率，可适用于放大生产；

技术领域

本发明属于多肽类药物合成领域，具体涉及一种治疗二型糖尿病的多肽类药物索马鲁肽的侧链的汇聚式液相合成。

背景技术

索马鲁肽属于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，其分子式为C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉，分子量为4113.58，CAS号为910463-68-2。GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体激动剂类药物的优点在于可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。

索马鲁肽在2017年获美国FDA批准上市(0.5mg或1mg注射液)，临床用于治疗II型糖尿病。2019年9月20日美国FDA正式批准索马鲁肽口服胰岛素上市，用于结合饮食和运动改善II型糖尿病患者的血糖控制。诺和诺德每日口服一次的索马鲁肽药片是第一款获得FDA正式批准的口服胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。

索马鲁肽侧链的结构如下：

可以看做由2分子8-氨基-3,6-二氧杂辛酸、一分子谷氨酸和一分子十八烷二酸单叔丁酯组成。该侧链的存在使得索马鲁肽可以与蛋白更紧密的结合，降低被肾脏清除的速率及防止被快速代谢降解，使得药物半衰期的延长。目前工业上常用固相合成的方式偶联及切割合成索马鲁肽及其侧链，由于固相合成原子经济性差，开发液相合成在工业上将具有潜在应用价值。

本发明采用液相合成的方法合成上述索马鲁肽侧链1。

发明内容

本发明的目的在于应用汇聚式液相合成的方式低成本、高收率、短周期的合成索马鲁肽侧链，为工业化应用提供一种可能。

本发明最终目标产物结构式如下：

本发明的技术方案如下：

一种液相汇聚式合成索马鲁肽侧链1的方法，包括如下步骤：

(1)将原料2-(2-氨基乙氧基)乙醇的氨基用R¹保护，接着与溴乙酸乙酯发生亲核取代反应延长碳链，并通过酯水解一锅制得化合物4；

所述R¹为Fmoc、Alloc、Boc、PMB、Cbz、Trt、Tos、Mtt、Mmt、Bom、Sem或MEM，优选为Fmoc、Trt或Boc，更优选Trt或Boc，R¹保护所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选乙醇或甲醇；

与溴乙酸乙酯发生亲核取代反应所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选四氢呋喃：甲醇＝1：1(v：v)；