[发明专利]一种Dar2多肽放射性药物及其制备方法

权利要求书

1.一种Dar2多肽放射性药物，其特征在于：包括Dar多肽二聚体和放射性核素，所述放射性核素通过双功能螯合剂标记所述Dar多肽二聚体；所述Dar多肽二聚体是将GGG与Dar多肽单体连接，再将两个连接有GGG的Dar多肽单体二聚化而合成多肽二聚体，所述GGG指三个连续的甘氨酸分子；所述Dar多肽单体为全反D型氨基酸线性7元多肽，序列为：anedywr；所述放射性核素为^99mTc、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、¹¹¹In、⁹⁰Y和¹⁷⁷Lu中任意一种，所述双功能螯合剂为HYNIC、NOTA、DOTA和DTPA中任意一种。

2.根据权利要求1所述的Dar2多肽放射性药物，其特征在于：所述Dar多肽二聚体与所述双功能螯合剂之间连接有药代动力学连接剂，所述药代动力学连接剂为聚乙二醇分子或8-氨基辛酸。

3.根据权利要求1所述的Dar2多肽放射性药物，其特征在于：放射性核素为^99mTc，^99mTc通过双功能螯合剂HYNIC标记连有药代动力学连接剂的Dar多肽二聚体，所述药代动力学连接剂为聚乙二醇分子或8-氨基辛酸。

4.根据权利要求3所述的Dar2多肽放射性药物，其特征在于：所述聚乙二醇分子的聚合度为4。

5.根据权利要求1所述的Dar2多肽放射性药物，其特征在于：所述放射性核素为⁶⁸Ga，⁶⁸Ga通过双功能螯合剂NOTA或DOTA标记不含药代动力学连接剂的Dar多肽二聚体。

6.权利要求1所述的Dar2多肽放射性药物的制备方法，^99mTc通过双功能螯合剂HYNIC标记连有药代动力学连接剂的Dar多肽二聚体形成所述Dar2多肽放射性药物，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

a、HYNIC-PKM-COOH的制备：

以PKM表示所述药代动力学连接剂，将Fmoc保护的PKM-COOH溶于终浓度体积分数20％哌啶的DMF溶液，室温反应15-30分钟后，加入乙醚使PKM-COOH沉淀，离心，弃掉上清，沉淀用乙醚洗涤，除去残留的乙醚，获得预期产物NH₂-PKM-COOH；将HYNIC-NHS和NH₂-PKM-COOH溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A C₁₈半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物HYNIC-PKM-COOH；

b、HYNIC-PKM-OSu的制备：

将HYNIC-PKM-COOH溶于DMF，加入NHS和EDC·HCl，室温搅拌5-10小时，向反应液中加入体积分数50％ACN的水溶液并过滤，滤液经YMC-Pack ODS-A C₁₈半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物HYNIC-PKM-OSu；

c、(GGG-Dar)₂-Glu的制备：

将GGG-Dar和OSu₂-Glu-Boc溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A C₁₈半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物(GGG-Dar)₂-Glu-Boc；将冻干产物(GGG-Dar)₂-Glu-Boc溶于TFA，室温反应5min，反应液用氮气吹干，获得预期产物(GGG-Dar)₂-Glu；

d、HYNIC-PKM-(GGG-Dar)₂的制备：

将(GGG-Dar)₂-Glu和HYNIC-PKM-OSu溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A C₁₈半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物HYNIC-PKM-(GGG-Dar)₂；

e、^99mTc-HYNIC-PKM-(GGG-Dar)₂的制备：

配制含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-PKM-(GGG-Dar)₂的混合液，将混合液冻干；在冻干粉末中加入Na^99mTcO₄溶液，100℃水浴加热反应20-25分钟，待反应结束后室温冷却，制成所述Dar2多肽放射性药物。