[发明专利]一种Dar2多肽放射性药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种Dar2多肽放射性药物及其制备方法，该药物包括Dar多肽二聚体和放射性核素，放射性核素通过双功能螯合剂标记Dar多肽二聚体；Dar多肽二聚体是将GGG与Dar多肽单体连接，再将两个连接有GGG的Dar多肽单体二聚化而合成的多肽二聚体；Dar多肽单体为D型氨基酸线性7元多肽，序列为：anedywr。该药物通过双功能螯合剂将放射性核素标记到Dar多肽二聚体分子上，在体内标记药物通过Dar多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像(SPECT)技术或正电子发射计算机断层显像(PET)技术，对整合素α₆阳性肿瘤进行显像诊断。

技术领域

本发明涉及放射性药物技术领域，具体涉及一种新型的基于Dar多肽的放射性药物及其制备方法。

背景技术

整合素家族是一类由α和β两个亚单位以非共价键结合形成的异二聚体跨膜糖蛋白。目前已经在哺乳动物中发现18种α亚单位和8种β亚单位。这些亚单位可组合形成24种整合素。亚基组合的不同，整合素的分布和生理功能也不同。一种整合素可以有多个配体，而一种配体又可以和多种受体结合。整合素通常参与细胞内外的信号转导从而调控各种重要的细胞功能，如粘附、极性、分化、迁移和细胞分裂等。整合素α₆作为整合素家族成员之一，主要和β₁或β₄亚单位结合，组成α₆β₁和α₆β₄，是层黏连蛋白的特异性受体。整合素α₆在乳腺癌、肝癌、鼻咽癌和宫颈癌等多种肿瘤中表达上调，而在相应的正常组织中表达下调。整合素α₆在肿瘤的发生、新生血管生成、侵袭和转移中，发挥着重要作用。此外，肿瘤中整合素α₆的高表达，与其预后呈现负相关。因此，整合素α₆可以作为肿瘤诊断和预后评价的生物标志物，针对整合素α₆开发肿瘤分子影像探针显得尤为重要。

研究证实cCRWYDENAC序列多肽具有很好的整合素α₆靶向性能，放射性核素标记的探针能够有效地对不同肿瘤细胞的整合素α₆表达情况进行评价。但是多肽两个末端半胱氨酸的二硫键成环方式，不利于多肽药物的药盒化。前期研究合成优化的cKiE多肽药物(cKRWYDENAisoE)，酰胺键首尾成环，更利于药物的药盒化。同时，cKiE二聚体多肽比单体具有更高的亲和力，增强药物的受体-配体亲和力可以达到更高的肿瘤摄取。但是体内代谢稳定实验显示，放射性核素标记的cKiE二聚体多肽探针^99mTc-HYNIC-(GGG-cKiE)₂存在体内被部分分解，不稳定的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服以上技术缺陷，提供一种新型的基于Dar多肽的放射性药物。本发明中的Dar2为多肽二聚体(以下Dar2均表示Dar多肽二聚体)，是将三个甘氨酸分子(GGG，G＝Glutamic acid)与全反D型多肽anedywr(Dar)连接，然后再将此二聚化，使二聚体分子中的两个多肽有足够长的距离能够同时结合两个整合素α₆靶点，在增强体内稳定性、改善药代动力学性质的同时，提高肿瘤的靶向性。这种双价形式的结合可以进一步增强肿瘤对药物的摄取，达到更好的诊断效果。该药物通过双功能螯合剂将放射性核素标记到Dar多肽二聚体分子上，在体内标记药物通过Dar多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像(SPECT)技术或正电子发射计算机断层显像(PET)技术，对整合素α₆阳性肿瘤进行显像诊断。

本发明的目的具体是通过以下技术方案实现的：