[发明专利]一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途，所述化合物由聚乙二醇、多肽和氟硼二吡咯类光敏剂通过共价键连接合成。本发明所述化合物在水溶液中能够自组装形成核‑壳结构的纳米颗粒，即外层为化学键连聚乙二醇的多肽，内核为氟硼二吡咯光敏剂的聚集体。该纳米颗粒在水溶液中具有高的稳定性和良好的生物相容性。纳米颗粒在肿瘤组织能够脱除外层聚乙二醇从而粒径变小，同时表面暴露的多肽特异性结合癌细胞表面高表达的受体，实现靶向递送光敏剂的目的。另外，纳米颗粒能够通过尿液和粪便排出体外，从而大大降低其对正常组织和皮肤的光毒副作用，可作为输送各类光敏剂药物应用于肿瘤光动力疗法中。

技术领域

本发明属于药物和药剂学领域，具体涉及聚乙二醇、功能片段和氟硼二吡咯类光敏剂通过共价键连接形成的双亲性化合物及其制备与应用。

背景技术

光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)是一种治疗肿瘤的新型医疗技术。它需要满足三个基本条件，光敏剂、特定波长的光和分子氧。其过程为将光敏剂注射至人体后，光敏剂通过增强的通透性和滞留效应在肿瘤组织区域富集。当对该肿瘤区域给与一定波长的光照时，光敏剂吸收光能而跃迁至激发态，处于激发态的光敏剂将能量传递给肿瘤细胞和组织周围的基态氧，进而诱导产生高氧化性的单线态氧，其能与各种生物大分子发生氧化反应，促使肿瘤细胞的凋亡、血管损伤和引发一些炎症反应，进而达到杀伤肿瘤组织和细胞的目的。

光敏剂是PDT的核心部分，因此合成高效的光敏剂是提高光动力抗肿瘤性能的关键。1841年，舍雷尔在进行血液研究时，用浓硫酸对干血粉处理后得到不含铁的物质。后来Hoppe-Seyler将这种不含铁的物质称为血卟啉。1942年， Auter和Banzer将血卟啉注射至癌症患者体内后，发现血卟啉易富集在肿瘤部位。当对肿瘤区进行紫外线照射时会产生橘红色荧光，而进行日光照射时则会损伤肿瘤组织。1955年左右，Schwartz用冰醋酸-浓硫酸混合液处理市售的血卟啉，并用乙酸钠进行中和后得到一种复杂的卟啉制剂，即血卟啉衍生物 (Haematoporphyrin derivatives,HpD)。后来Dougherty等人进一步纯化HpD，得到了卟非姆钠作为第一代光敏剂。首先在加拿大被批准用于临床治疗膀胱癌。随后在1995年被美国、英国等国家批准用于治疗食管癌、胃癌、肺癌等癌症。然而，第一代光敏剂组成成分复杂、在波长大于600nm的近红外区吸收较弱和较大的皮肤光毒副作用等限制了在肿瘤光动力治疗方面的进一步应用。

为了解决上述问题，研究者相继开发了二氢卟吩、酞菁、蒽醌等第二代光敏剂。由于血红蛋白、黑色素和脂肪等在可见光波长区域有较强的吸收，导致光敏剂吸收光子的能量降低，从而大大降低了对深部肿瘤的治疗效果。而第二代光敏剂在波长大于650nm的近红外光区有较强的吸收，因此可满足对深部肿瘤的光动力治疗。目前已进入临床试验阶段的第二代光敏剂主要包括卟啉衍生物、酞菁类、叶绿素a降解产物衍生物等。但由于第二代光敏剂对肿瘤细胞的靶向性较低，静脉注射光敏剂后，会造成光敏剂全身分布，从而患者在光动力治疗后，仍需长时间避免光的照射以减轻皮肤红肿、色素沉着等光毒副作用。

氟硼二吡咯类衍生物是一类性能优异的荧光染料，由Treibs和Kreuzer于 1968年首次合成。在2005年，T.Yogo等发现在氟硼二吡咯的母核上引入碘原子后，其荧光量子产率降低，而单线态氧产率明显提高(T.Yogo,et.al.Journal of the American ChemistrySociety 2005,127,12162-12163)。氟硼二吡咯类衍生物不具有产生单线态氧的能力，因此在氟硼二吡咯上引入重原子后，重原子的高核电荷可引起氟硼二吡咯分子自旋-轨道耦合，增大系间穿越和三线态穿越的机率，从而增大单线态氧的产生能力。因此，氟硼二吡咯经溴、碘等重原子修饰后，可被作为光敏剂用于光动力治疗。另外，通过Knoevenagel反应在氟硼二吡咯上引入共轭基团，增大共轭体系，使其吸收波长红移(650-860nm)，从而达到治疗深部位肿瘤的目的。