[发明专利]一种壳聚糖载药系统及其制备方法与应用

说明书

本发明属于肿瘤治疗材料制备技术领域，具体公开了一种壳聚糖载药系统及其制备方法与应用。所述壳聚糖载药系统，具体包括壳聚糖药物载体和被负载的吉西他滨与CPI‑613。本发明将CPI‑613联合吉西他滨显著地抑制胰腺癌细胞的增殖和线粒体ATP的释放，对胰腺癌具有显著的疗效，可应用于胰腺癌的防治方面，同时，吉西他滨联合CPI‑613壳聚糖载药系统比游离状态对胰腺癌细胞的增殖有更强的抑制作用。本发明为胰腺癌的治疗提供了一种新的药物剂型和治疗途径。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗材料制备技术领域，特别涉及一种壳聚糖载药系统及其制备方法与应用。

背景技术

胰腺癌是一种常见的恶性消化道肿瘤，目前临床上治疗胰腺癌的标准药物是吉西他滨，虽然吉西他滨以及基于吉西他滨的联合治疗在延长患者的生存期及改善患者的生存状况上发挥了一定的作用，但是大部分患者在接受治疗数周后产生药物耐受，导致化疗失败。一方面，90％的胰腺癌组织被大量的结缔组织包裹，癌组织区域高度纤维化，癌细胞供血不足，导致到达胰腺癌组织局部的药物浓度不高，同时，胰腺癌微环境存在多种细胞类型和生长因子，进一步促进吉西他滨的耐药。因此，需要设计更加高效的药物输送体系克服上述问题。另一方面，胰腺癌组织是高度异质性的细胞群体，其中的胰腺癌主要利用葡萄糖进行糖酵解反应，因此，需要进一步设计选择性靶向癌细胞的抗癌药物，将传统化疗药物和靶向药物相结合，有效杀伤胰腺癌组织区域的癌细胞，且延缓细胞耐药。

壳聚糖是天然类多糖甲壳素的重要衍生物，广泛存在于甲壳类动物的外科及许多低等植物的细胞壁中，是自然界中储量仅次于纤维素的最丰富的天然高分子材料。壳聚糖中含有较多的氨基和羟基等基团，常常被用于设计成不同的药物载体。另一方面，CPI-613是一种辛硫酸衍生物，主要抑制线粒体糖酵解反应过程的丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶，从而抑制三羧酸循环的前体进入能量和物质合成，影响线粒体酶活性和氧化还原反应，导致肿瘤细胞坏死、凋亡和自噬。将CPI-613联合吉西他滨(Gemcitabine)装载到改性壳聚糖中进行定点缓慢释放，不仅可以减少药物对患者的毒副作用，同时还能延缓胰腺癌细胞耐药，增强药物对胰腺癌细胞的杀伤作用。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种壳聚糖载药系统。

本发明另一目的在于提供一种上述壳聚糖载药系统的制备方法

本发明再一目的在于提供上述壳聚糖载药系统在制备治疗胰腺癌药物中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种壳聚糖载药系统，具体包括壳聚糖药物载体和被负载的吉西他滨与CPI-613。

所述壳聚糖药物载体优选为羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐和改性壳聚糖中的至少一种，其中

所述改性壳聚糖的结构式如式I所述：

其中x＝0～100，y＝1～100，z＝0～100，x、z不为0。

所述壳聚糖药物载体通过以下方法制备得到：

一种制备上述壳聚糖载药系统的方法，具体包括以下步骤：

(1)将左旋聚乳酸(PLLA)溶于二氯甲烷后，加入CPI-613形成初级乳化剂，混合均匀后加入聚乙烯醇水溶液形成二级乳化剂；然后继续加入聚乙烯醇水溶液，超声后加水定容并离心得到含CPI-613的PLLA微球；

(2)将壳聚糖的水溶液与吉西他滨混合均匀后，再与步骤(1)所得含CPI-613的PLLA微球混合，得到壳聚糖载药系统。

步骤(1)所述PLLA与二氯甲烷的质量体积比为1-1000mg：1mL；

步骤(1)所述CPI-613与PLLA的质量比为1：1-100；