[发明专利]一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备。本发明首先制备碘代氟硼二吡咯衍生物和对二甲氨基苯基取代氟硼二吡咯衍生物；前者因为重原子碘的引入，具有高的单线态氧量子产率，可作为光敏剂；后者因为对二甲氨基苯基的引入具有更红的吸收和更弱的荧光发射，是理想的淬灭剂；然后通过含S‑S键的连接臂将光敏剂和淬灭剂共价键连起来，得到谷胱甘肽响应的抗癌光敏剂。该光敏剂可用于荧光成像指导的靶向光动力治疗。该化合物合成方法简单，原料易得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物设计、合成领域，具体涉及谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用。

背景技术

癌症已成为严重影响人类健康、威胁人类生命的重大疾病之一，而且癌症的发病率呈急剧上升的趋势。因而，攻克癌症已成为全世界各国政府和世界卫生组织的首要任务。光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)是一种将光敏剂经光激活并与组织氧作用产生活性氧，用于治疗恶性前和恶性病变的新方法，其在治疗肿瘤及非肿瘤疾病方面展现出了独特的优势，受到科研工作人员的广泛关注。光敏剂作为光动力治疗过程中的核心要素，其可在肿瘤区域进行大量富集，从而降低其对周围正常组织的损伤，产生较为理想的生物学效应。以卟啉类、细菌叶绿素类、竹红菌素类等为代表的第一代传统光敏剂，其组成成分不能够确定，且组织穿透能力弱，最大吸收波长在短波附近，光动力治疗时具有皮肤光毒性，因此不是理想的光敏剂。氟硼二吡咯类化合物因其具有确定的化学组成，化学性质稳定，最大吸收波长在可见及近红外区，正成为一类具有一定应用前景的第二代抗癌光敏剂。相较于第一代光敏剂，第二代光敏剂在治疗效果上有所改善，但其仍然不能满足理想光敏剂只对肿瘤组织的特异性识别，因此功能型光敏剂应运而生。

功能型光敏剂能够特异性的识别癌变细胞并且聚集在病变部位，减少其对正常细胞的损伤。其中，环境响应式光敏剂，又称激活式光敏剂(Activable photosensitizers,aPS)就属于功能型光敏剂的范畴。其特点是：该类光敏剂在分子设计上巧妙的用到了光诱导电子转移效应(photo-induced electron transfer,PET)、荧光共振能量转移(Fluorescence resonance energy transfer,FRET)效应和自淬灭(self-quenching)效应。激活式光敏剂在正常细胞中处于稳定的淬灭状态，分子的荧光发射和光敏化产生单线态氧的能力被抑制；而在肿瘤细胞中，其能够被特异的肿瘤微环境激活，荧光发射和光动力活性获得恢复。相比于传统的光敏剂，激活式光敏剂具有高的肿瘤选择性杀伤和荧光成像能力，能够用于荧光成像指导的肿瘤靶向光动力治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备。本发明首先制备碘代氟硼二吡咯衍生物和对二甲氨基苯基取代氟硼二吡咯衍生物；前者因为重原子碘的引入，具有高的单线态氧量子产率，可作为光敏剂；后者因为对二甲氨基苯基的引入具有更红的吸收和更弱的荧光发射，是理想的淬灭剂；然后通过含S-S键的连接臂将光敏剂和淬灭剂共价键连起来，得到谷胱甘肽响应的抗癌光敏剂。该光敏剂在正常细胞中处于淬灭状态，无荧光发射和光动力活性；而在肿瘤细胞中，过量表达的谷胱甘肽能够切断S-S键，其荧光发射和光动力活性获得恢复。因而，该光敏剂可用于荧光成像指导的靶向光动力治疗。该化合物合成方法简单，原料易得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂，化学结构式为：

一种制备谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂的方法，具体步骤为：