[发明专利]一种盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备方法

说明书

本发明涉及盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备方法，此杂质为盐酸伊伐布雷定合成工艺中中间体3‑(3‑氯丙基)‑7,8‑二甲氧基‑1,3‑二氢‑2H‑3‑苯并氮杂‑2‑酮产生的一种工艺杂质，具体而言，本发明所指的二聚体杂质为3,3'‑丙烷‑1,3‑二基双(7,8‑二甲氧基‑1,3‑二氢‑2H‑3‑苯并氮杂‑2‑酮)，其合成步骤包括亲核取代、磺酸酯化和缩合等。本发明方法简单，得到的样品纯度高，可用于盐酸伊伐布雷定工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为盐酸伊伐布雷定用药安全性提供技术支持。

技术领域

本发明涉及一种盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备及分离方法，属于医药生物技术领域。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(英文名：Ivabradine Hydrochloride)，化学名：S-7,8-二甲氧基-3-{3-{N-[(4,5-二甲氧基苯并环丁烷基)甲基]-N-(甲基)氨基}丙基}-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐，是法国施维雅公司开发的抗心绞痛药物，2005年11月经欧洲药物评审局批准在欧洲上市，伊伐布雷定是一种选择性特异性心脏起搏器If抑制剂，通过抑制窦房结高流通的If内流，使起搏细胞动作电位舒张期去极延缓，从而减慢心率。该药适用于冠状动脉病的慢性稳定型心绞痛患者，心率＞60次/分；以及NYHA II至IV级慢性心力衰竭伴随收缩功能障碍患者，窦性心律，心率75次/分，结合标准治疗，包括β-受体阻滞剂治疗或当禁用β-受体阻滞剂治疗或对其不耐受时。

最早报道制备盐酸伊伐布雷定的专利有EP0534859，相关专利为US5296482A，具体的路线主要为：

根据反应机理分析，在第一步反应中，化合物7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与1-溴-3-氯丙烷在碱性条件下反应生成3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，反应过程中，化合物7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮可能发生自身缩合，产生少量二聚体杂质，二聚体杂质结构如下：

若此杂质残留，在后续的反应中会进一步还原生成3,3'-丙烷-1,3-二基双(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮)，其可能残留在API中，因此在中间体3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备过程中控制该二聚体杂质显得尤为重要。

为了开展盐酸伊伐布雷定的工艺研究和质量研究，提高盐酸伊伐布雷定的用药安全性，研究人员首先需要获得足够量的杂质对照品。在研究过程中发现，采用文献的合成方法，此二聚体杂质存在微量(0.5％以下)，通过分离反应液获得足够量的杂质对照品较困难。而采用加大起始物料7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的投料量并不能增加二聚体杂质的量。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种获得高纯度的盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备方法。

本发明采取的技术方案如下：

一种盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：化合物2在碱性条件下与3-溴代丙醇经亲核取代反应获得化合物3；

步骤2：化合物3再与磺酰氯酯化得化合物4；

步骤3：化合物4再和化合物2反应得到化合物1；

其中，

化合物1为3,3'-丙烷-1,3-二基双(7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮)；