[发明专利]作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物

说明书

本发明涉及一种作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物。本发明提供了通式(I)的新型大环前药化合物，包含式(I)的化合物的药物组合物以及通过施用式(I)的化合物来治疗由HDAC酶介导的疾病的方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、A和Z如本文所定义。

本申请是申请日为2017年5月18日、申请号为201780002181.3、发明名称为“作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及大环组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物、它们的合成方法及其使用方法。

发明背景

拉格唑拉(largazole)(1)是从蓝藻菌Symploca sp.分离的高度官能化的大环缩酚酸肽(Taori,K.,et al.,J.Am.Chem.Soc.2008,130,1806-1807；Ying,Y.,et al.,J.Am.Chem.Soc.2008,130,8455-8459)，

拉格唑拉表现出特别有效和选择性的生物学活性，在许多转化的和未转化的人和鼠来源的细胞系中具有2-10倍的差异生长抑制。拉格唑拉对癌细胞的优异选择性使得人们特别关注其作用模式以及其作为探索和开发新型癌症化学治疗剂的潜在先导化合物的价值。

在拉格唑拉中的3-羟基-7-巯基庚-4-烯酸部分是几种细胞毒素天然产物中的重要官能团，该细胞毒素天然产物包括FK228(FR901228)(Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP03141296,1991；Ueda,H.,et al.,J.Antibiot.1994,47,301；Shigematsu,N.,et al.,J.Antibiot.1994,47,311；Ueda,H.,et al.,J.Antibiot.1994,47,315)(参见附图1)；FR901375(Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP03141296,1991；Ueda,H.,et al.,J.Antibiot.1994,47,301；Shigematsu,N.,et al.,J.Antibiot.1994,47,311；Ueda,H.,et al.,J.Antibiot.1994,47,315)；以及Spiruchostatins A和B(Masuoka,Y.,et al.,Tetrahedron Lett.2001,42,41)，所有这些都被称为组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)(Townsend,P.A.,et al.,2007,“The bicyclic depsipeptide family of histone deacetylase inhibitors”,ChemicalBiology；Schreiber,S.L.,et al.,Eds.Wiley-VCH Verlag GmbHCo.693-720)。