[发明专利]流动化学制备吡啶并三唑酮类化合物的方法

说明书

一种流动化学制备吡啶并三唑酮类化合物(II)的方法：将酰肼类化合物(I)溶于有机溶剂并置于第一储罐中，将氧化剂溶于有机溶剂并置于第二储罐中；第一储罐、第二储罐内的物料各自经计量泵输送，进入混合器内进行混合，混合所得反应液连续的进入管式反应器中进行氧化重排反应，氧化重排的温度为0～70℃，混合反应液在管式反应器内的停留时间为0.1～10h，反应后的料液进入接收罐，经后处理，制得产物(II)；本发明管式反应中物料反混少，传质传热效率高，显著的减少了副反应的发生；反应体系简单，原料特别是酰肼类化合物容易得到，底物无需多步制备，总收率较高；连续管式反应可以精确控制反应的参数，有自动化前景；

技术领域

本发明涉及一种流动化学制备吡啶并三唑酮类化合物的方法。

背景技术

吡啶并三唑酮类化合物由于其特殊的化学结构和生物活性，在药学和农药中是一类重要的含氮杂环化合物。目前含有吡啶并三唑酮母核的活性分子已有不少报道，例如药物曲唑酮就是一种吡啶并三唑酮类抗抑郁药，作用类似于三环类和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，是临床上治疗抑郁的一线用药。(J.Med.Chem.1985,28,1394-1398；J.Med.Chem.,1999,42,336-345；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,3983-3987；Bioorg.Med.Chem.2014,22,3414-3422；Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25 5524–5528；Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,3207-3211)。

目前，取代的吡啶并三唑酮类化合物的合成主要通过2-肼基吡啶与羰基源在高温下反应得到吡啶并三唑酮，再发生亲核取代制备取代的吡啶并三唑酮。从合成的角度上讲，传统合成方法需要高温，并且只能用于制备小位阻的取代基，例如甲基、苄基等，不能用于制备大位阻的取代基，比如叔丁基等。而使用批式(釜式)反应方式，反应难控制，反应时间长，选择性差，收率低。因此，如果能以酰肼作为原料，在管道内一步发生氧化重排构筑取代的吡啶并三唑酮，无论是从原料的易得性、原子的经济性、反应的时效性还是从合成方法的角度上来讲，都是对以往合成方法的一个比较大的突破；由于本合成方法的简洁高效性，因此具有一定的应用价值。

发明内容

本发明通过酰肼类化合物在管道内一步发生氧化重排的条件下合成取代的三唑酮类化合物，解决传统合成法需要高温及大位阻取代的三唑酮无法合成的问题。

本发明的技术方案如下：

一种流动化学制备吡啶并三唑酮类化合物(II)的方法，所述方法为：

将酰肼类化合物(I)溶于有机溶剂并置于第一储罐中，将氧化剂溶于有机溶剂并置于第二储罐中；第一储罐、第二储罐内的物料各自经计量泵输送，进入混合器内进行混合，混合所得反应液连续的进入管式反应器中进行氧化重排反应，氧化重排的温度为0～70℃(优选40～60℃)，混合反应液在管式反应器内的停留时间为0.1～10h(优选30min)，反应后的料液进入接收罐，经后处理，制得吡啶并三唑酮类化合物(II)；

所述氧化剂选自二乙酸碘苯、双三氟乙酸碘苯、碘、过硫酸钾、亚氯酸钠、次氯酸钠、高锰酸钾、氯胺T、氧化锰、过氧单磺酸钾或N-溴代丁二酰亚胺，优选二乙酸碘苯；所述酰肼类化合物(I)与氧化剂的投料摩尔流量比为1：1.0～2.0，优选1：1.1～1.3；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇或乙腈等常规溶剂；

所述后处理的方法为：反应后的料液减压蒸馏回收有机溶剂，通过柱层析(以石油醚与乙酸乙酯体积比5～1：1的混合液作为洗脱剂)或者通过重结晶得到产物(II)；

所述氧化重排的反应式如下：

式(I)或式(II)中，