[发明专利]MAGL抑制剂、制备方法和用途

说明书

本发明属于药物领域，涉及一种化合物及其药学上可接受的盐；其制备方法；及含有这样的化合物或盐的组合物；及其用于治疗MAGL介导的疾病及病症(包括例如疼痛、炎症性病症、创伤性脑损伤、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、代谢紊乱、中风或癌症等)的用途。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种MAGL抑制剂及其制备方法和用途。

背景领域

单酰基甘油脂肪酸酶(Monoacylglycerol Lipase,MAGL)，又称甘油一酯酶，是一类促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的丝氨酸水解酶，是α/β水解酶超家族的成员之一，系丝氨酸水解酶，在人侵袭性肿瘤细胞和原发性肿瘤细胞内高表达。MAGL广泛表达于脂肪组织、肌肉、肾、卵巢、睾丸和肝中。在脂质代谢组织中，MAGL可协同激素敏感性脂解酶将储存的三酰甘油分解为脂肪酸和甘油，为机体供能。在中枢神经系统中，MAGL可将2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解成花生四烯酸和甘油，调节内源性大麻素系统。Numura等(Nomura DK,LombardiDP,Chang JW,et al.Monoacylglycerol Lipase Exerts Dual Control overEndocannabinoid and Fatty Acid Pathways to Support Prostate Cancer[J].ChemBiol,2011,18(7):846-56.)的研究显示，MAGL是上皮间质转化和肿瘤干细胞的基因表达标记的一部分。MAGL是上皮间质转化和肿瘤干细胞的基因表达标记，且可通过调节脂肪酸代谢网络、内源性大麻素系统和周期蛋白D1、Bcl-2的水平等，促进肿瘤的发生。高水平的MAGL可调节富含促癌信号脂质的脂肪酸网络，促进肿瘤转移、侵袭、存活以及在体内生长，能够通过提高自由脂肪酸的水平来维持肿瘤细胞的高致病性。MAGL已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点，然而其具体机制尚不明确。

发明内容：

本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐：

本发明提供式I化合物的合成方法，具体步骤如下：醋酐中加入马尿酸，醋酸钠，间苯氧基苯甲醛，加热搅拌制得。所述加热温度为100℃-150℃，优选为120℃-140℃，最优选130℃。

本发明提供药物组合物，包含上述化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的药用辅料。

本申请提供了一种药物组合物，其包含本申请所述的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。所述组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或气溶胶形式。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型

本发明提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物，其作为单酰基甘油酯酶抑制剂的用途；或其用于制备治疗具有单酰基甘油酯酶代谢途径的病理学特征的疾病或病症的药物的用途。

本发明提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物用于抑制单酰基甘油酯酶的方法。该方法包括体内和体外抑制单酰基甘油酯酶的方法。还提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物用于治疗单酰基甘油酯酶介导的疾病或病症的方法。