[发明专利]含消旋氧吡格雷或其盐的组合物及应用

说明书

本发明公开了一种含消旋氧吡格雷或其盐的组合物及应用，属于医药技术领域。本发明所述的一种药物组合物，其含有式I所示的消旋氧吡格雷或其盐，以及含有式ⅡA、式ⅡB所示的一种或者两种的化合物或其盐，

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含消旋氧吡格雷或其盐的组合物及应用。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)是一种噻吩并吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物，原型药在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控，其中85％通过经羧酸酯酶(CES1)转化为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，15％进入血液循环在肝脏细胞色素P450酶系作用下代谢为氧吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物(R-130964。即其代谢分两个阶段，第一阶段：氯吡格雷由CYP1A2(约占36％)、CYP2B6(约占19％)、CYP2C19(约占45％)等代谢为无活性的2-氧-氯吡格雷；第二阶段：2-氧-氯吡格雷进一步代谢为有活性的硫醇衍生物(R-130964)。

因为氯吡格雷是前药，在体内经过肝CYP450酶两步代谢生成活性代谢产物，其中CYP2C19在氯吡格雷的两步氧化中发挥重要作用，由于CYP2C19酶遗传代谢差异，导致氯吡格雷在临床治疗效果上存在较大的个体差异，约有4％-30％的患者存在“氯吡格雷抵抗”现象，增加了死亡、心肌梗死和支架内血栓形成的风险。而通过2-氧-氯吡格雷(式I化合物)给药，可以减少个体差异。

在临床既降低了由CYP2C19酶基因多态性导致的氯吡格雷抵抗现象，又减少了药物相互作用，也避免了大量的潜在毒性的氯吡格雷酸的产生，提高了临床的安全性，满足了临床的迫切需求。

专利CN104245707A公开了2-氧-氯吡格雷(式I化合物)的制备方法及其相关图谱，在此基础上，专利CN104245707A也公开了一种基本上纯的光学异构体作为优选的抗血栓药物。

然而，对于2-氧-氯吡格雷(式I化合物)，并未其他杂质进行深入控制。

发明内容

本发明的发明人在对2-氧-氯吡格雷(式I化合物)后续研究中，惊奇的发现，2-氧-氯吡格雷原料在放置及制剂研究过程中必然会氧化产生一些氧化杂质，杂质来自式ⅡA、式ⅡB所示的一种或者两种的杂质。通过动物试验，发现这些杂质超过一定的限度，会产生消化道毒性，因此必须严格控制该原料和制剂中杂质的含量，符合药用的要求。

本发明的目的之一在于，提供一种含消旋氧吡格雷或其盐的组合物。

本发明的目的之二在于，提供该组合物的应用。

本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的一种药物组合物，其含有式I所示的消旋氧吡格雷或其盐，以及含有式ⅡA、式ⅡB所示的一种或者两种的化合物或其盐，

本发明的技术方案中，所述组合物含有85％以上的式I所示的消旋氧吡格雷或其盐；

优选地，所述组合物含有95％以上的式I所示的消旋氧吡格雷或其盐；

更优选地，所述组合物含有98％以上的式I所示的消旋氧吡格雷或其盐。

本发明的实施例中，式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于3.0％；

优选地，式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于1.0％；

更优选地，式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于0.5％。

本发明的技术方案中，所述盐包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或草酸盐；