[发明专利]一种聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液

说明书

本发明提式一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液，其中，n＝5‑30；X选自键OCH₂或A(CHR₃)_a(CHR₄)_b(CHR₅)_cBCO，A或B独立地选自NH或O；R₃或R₄独立地选自H或羧基；a＝0‑2，b＝0‑2，c＝0‑2，a、b或c不能同时为0；R₁和R₂分别独立地选自H或COCH₂(OCH₂CH₂)_mOCH₃，m＝3‑10；经过聚乙二醇修饰的阿加曲班具有非常好的溶解度，且体内半衰期延长，进而延长其疗效，提高患者依从性。

技术领域

本发明属于以特殊物理形状为特征的医药配制品领域，特别涉及一种聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液。

背景技术

阿加曲班，英文名Argatroban，化学名称：(2R,4R)-4-甲基-1-{(2S)-2-[(3RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰氨基]-5-胍基戊酰基}哌啶-2-甲酸，化合物结构如下：

阿加曲班是由日本三菱化学研究所研制合成的一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，用于抗血栓，其抗血栓作用不需要辅助因子抗疑血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。临床上用于周围动脉闭塞性疾病，急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。

阿加曲班在水中溶解性较差。目前上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg，D-山梨醇750mg和无水乙醇1000mg。CN103070822公开了一种阿加曲班注射液，由重量份为1份的阿加曲班、80-150份的D-山梨醇、pH调节剂和注射用水组成，又如CN102755289A公开的一种用于抗血栓的阿加曲班注射液，其含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.1-0.4mg/mL和D-山梨醇30-80mg/mL。以上注射液一定程度上提高了阿加曲班的溶解度和稳定性，但是上述提供的注射液中，阿加曲班在血中消除迅速，半衰期短，注射液稀释后，需持续静脉滴注给药24-48小时，降低了患者的依从性。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液。

本发明其中一个技术方案提供一种时一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，

其中，n＝5-30；

X选自键OCH₂或A(CHR₃)_a(CHR₄)_b(CHR₅)_cBCO，A或B独立地选自NH或O；R₃或R₄独立地选自H或羧基；a＝0-2，b＝0-2，c＝0-2，a、b或c不能同时为0；

R₁和R₂分别独立地选自H或COCH₂(OCH₂CH₂)_mOCH₃，m＝3-10。

进一步改进的方案中，R₁和R₂为H。

进一步改进的方案中，A为NH，a＝1，R₃为羧基，B为O，R₅为H，c＝1，b＝0。