[发明专利]葡聚糖衍生物及其制备方法和用于制备药剂的附加剂

说明书

一种葡聚糖衍生物及包含该葡聚糖衍生物的附加剂，所述葡聚糖衍生物具有式I所示的结构。在本发明中，通过合适的连接基团将两个脂肪酸酯基团键合至所述右旋糖酐的末端还原端，使得本发明所述的两亲性葡聚糖衍生物形成双尾结构，进而获得了一种兼具良好生物可降解性及良好表面活性的两亲性衍生物，可广泛用于医药制剂中。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及一种葡聚糖衍生物，尤其是两亲性葡聚糖衍生物，以及包含所述葡聚糖衍生物的用于制备药剂的附加剂。

背景技术

表面活性剂系指能使液体表面张力显著下降的物质，其化学结构中同时含有亲水和疏水基团。表面活性剂用途广泛，可应用于增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡和起泡等。高分子表面活性剂一般是指相对分子质量在10³～10⁶的表面活性剂。相较于低分子表面活性剂而言，高分子表面活性剂降低表面张力的能力较弱，但增溶、乳化、增稠、稳泡、成膜性能良好。高分子表面活性剂按来源分类可分为天然高分子表面活性剂(包含半合成的高分子表面活性剂)和合成高分子表面活性剂。天然高分子表面活性剂来源于动植物，经由分离、精制或化学改性而得，通常具有很好的安全性、可降解性和环境友善性。

多糖是生物体中广泛存在的物质，是一类由醛糖或酮糖通过糖苷键连接而成的天然高分子多聚物。葡聚糖(Glucan)是指以葡萄糖为单糖组成的同型多糖，葡萄糖单元之间以糖苷键连接，根据糖苷键的类型又可分为α-葡聚糖、β-葡聚糖和α,β-葡聚糖。

右旋糖酐(Dextran)是葡聚糖中的一种，系蔗糖经微生物发酵后生成的一种高分子葡萄糖聚合物，主要是α-1,6-糖苷键连接的葡萄糖，有时也有α-1,3分支结构，具有式II所示的结构。

由于聚合的葡萄糖分子数目不同，右旋糖酐可具有不同的分子量，有高分子右旋糖酐(平均分子量10万-20万)、中分子右旋糖酐(平均分子量6万-8万)、低分子右旋糖酐(平均分子量2万-4万)小分子右旋糖酐(平均分子量1万-2万)。右旋糖酐已作为血容量扩充药用于临床，有提高血浆胶体渗透压、增加血浆容量和维持血压的作用，能阻止红细胞及血小板聚集，降低血液粘滞性，改善微循环。

右旋糖酐安全无毒，且分子中含有大量羟基易于进行化学修饰，因此常作为起始材料来合成功能性聚合物。在右旋糖酐分子中引入疏水基团可以制得两亲性的右旋糖酐衍生物，作为高分子表面活性剂。引入的疏水基团可以是烷基、脂肪酸、胆固醇、胆酸、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、4-己基苯甲酰氯、1,2-环氧-3-苯氧基丙烷等。这些疏水基团可以接在右旋糖酐链的羟基上，也可以接在右旋糖酐的还原端葡萄糖上。

国内已有不少发明专利涉及到葡聚糖的两亲性衍生物。由于右旋糖酐是葡聚糖中的一种，且国内经常对右旋糖酐和葡聚糖未进行严格的区分，因此可以认为这些专利中提及的葡聚糖两亲性衍生物涵盖了右旋糖酐的两亲性衍生物。CN101585888A公开了一种葡聚糖脂肪酸嫁接物及制备方法和应用，其中以脂肪酸作为疏水基团；CN104628885A公开了一种改性葡聚糖及其制备方法、葡聚糖胶束及其制备方法、载药颗粒及其制备方法和水凝胶，以胆固醇为疏水基团；CN110003355A公开了一种具有AIE特征的葡聚糖衍生物及其合成方法和用途，以N-羟乙基-4-(4-甲酰苯基)-1,8-萘酰亚胺为疏水基团；CN102127231A公开了一种葡聚糖/聚己内酯两亲嵌段聚合物及其制法和用途，以聚己内酯为疏水基团；CN104725632A和CN104788670A分别公开了一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束，以聚氨基酸为疏水基团；CN108102004A公开了一种葡聚糖聚合物、聚合物胶束和药物载体系统，以多元脂肪酸为疏水基团；CN101392034B公开了一种葡聚糖-磷脂酰乙醇胺聚合物胶束及其制备方法，以磷脂酰乙醇胺为疏水基团；CN105837836A公开了一种酸敏感型双亲性硬脂酸酰胺化葡聚糖聚合物纳米胶束及其制备方法，以硬脂酸为疏水基团。上述这些已公开的葡聚糖两亲性衍生物存在着一些不足，如：疏水基在葡聚糖上的嫁接位置不确定，溶血性较强，合成较困难等。