[发明专利]一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂及制备方法

说明书

本发明公开了一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂及其制备方法，制剂杂质含量少，且能快速溶出。本发明的含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂，所述组合物包括结构如式I所示的化合物及结构如式Ⅱ如示的化合物，其中，式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于等于1：100；。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂及制备方法。

背景技术

结构如式I所示的化合物，其化学名为：(S)-2-(2-氯苯基)-2-((S)-2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)基)乙酸甲酯。

式I化合物为氯吡格雷在人体的代谢产物。氯吡格雷是预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病的一线用药。但氯吡格雷的药效，特别是在亚洲人中存在显著的个体差异性，即氯吡格雷抵抗(CPGR)。近来的研究表明，CPGR的成因是由于个体肝脏内CYP酶活性差异化导致，具体表现为氯吡格雷在部分患者的肝脏内无法被正常代谢，无法产生式I结构的代谢产物及其光学异构体，因而阻断了氯吡格雷被后续地进一步被代谢为活性成分，无法发挥抗凝作用。因此，直接服用式I化合物可以有效避免氯吡格雷抵抗(CPGR)。

式I化合物在制备过程中还会产生如式Ⅱ所示的杂质化合物：

将式I化合物放置、制成制剂的过程以及制剂的储存过程中，还可能会产生其他杂质，在探索性研究中，偶然发现式Ⅱ化合物在组合物中具有一定的临界值，超过此临界值，式Ⅱ化合物可能与其他杂质生成更多的杂质，因此式Ⅱ化合物的质量控制非常重要，我们通过创造性研究，确定了组合物的最佳比例。此外，式I化合物不论在何种溶剂中其溶解性都极差，其极微溶于水，微溶于乙醇，难溶于甲醇，几乎不溶于甲苯和极微溶于丙酮。固体制剂在快速崩解吸收过程中，药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度，尤其对于难溶性药物而言，溶解速度慢就会导致生物利用度降低。因此将式I化合物制成制剂，不仅需要考虑其杂质含量，同时还需要考虑其溶出性，从而保证用药的安全、有效、稳定。现有技术中，既保证该化合物制剂溶出，又要控制杂质，保证成药性的组合物制剂研究报道没有，因此，如何使得式I化合物的固体制剂杂质含量少，且能快速溶出，符合药用的要求，成为了本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的之一在于，提供一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂，包含式I化合物，以及式Ⅰ化合物制剂过程中产生的杂质式Ⅱ化合物，通过控制式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的质量比，以有效控制制剂杂质含量、提高稳定性。

本发明的目的之二在于，提供该固体制剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂，所述组合物包括结构如式I所示的化合物及结构如式Ⅱ如示的化合物：

进一步地，式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于1：100。

进一步地，式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于0.5：100。

进一步地，所述组合物的粒径分布范围为：D90≤150μm。

进一步地，所述组合物的粒径分布范围为：D90≤100μm。

进一步地，所述组合物的粒径分布范围为：D90≤50μm。

进一步地，还包括释释剂、崩解剂、润滑剂中的任意一种或几种。

进一步地，所述固体制剂的质量按100％计，所述组合物的质量含量为2％～30％。