[发明专利]3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物及制备和应用

说明书

本发明提供3,4‑二羟基‑N‑(1’‑苄基‑2’‑羟乙基)‑2‑甲基吡啶氯化物及制备和应用。本发明经1步反应直接合成3,4‑二羟基‑N‑(1’‑苄基‑2’‑羟乙基)‑2‑甲基吡啶氯化物，所述化合物包括其药学上可接受的盐。本发明提供的3,4‑二羟基‑N‑(1’‑苄基‑2’‑羟乙基)‑2‑甲基吡啶氯化物，经动物试验证实该类化合物具有较好的抗帕金森病活性，为一类结构新颖的抗帕金森病候选药物，可在制备治疗帕金森病药物中应用。结构通式(I)如下：

技术领域

本发明属于有机合成及药物化学领域，具体涉及3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物及在制备治疗帕金森病药物中的应用。

背景技术

帕金森病(Parkinson`s disease,PD)又称震颤麻痹，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，临床以静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势反射障碍为主。PD的确切病因和发病机制尚未完全研究清楚，主要的病理改变是中脑黑质致密带内多巴胺(dopamine,DA)分泌神经元的变性死亡和路易氏小体(Lewy Body))的产生。其中，有多种因素可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程，如遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激、线粒体功能缺陷等。目前我国65岁以上人群帕金森病的患病率大约是1.7％，患者的数量随着人口的老龄化而增大。PD不仅发病率高，而且是一种终身性疾病，随着发病期的发展，患者逐渐失去生活和劳动能力，并产生认知缺损和精神错乱等非运动并发症，严重影响生活质量，病人需长期服药，给家庭和社会带来沉重负担。

PD的药物治疗目前主要是多巴胺替代药物和影响多巴胺能的药物，尽管左旋多巴(美多芭)目前仍是PD最有效的症状性治疗药物，但是长期治疗可能导致严重的不良反应，如异动症、运动障碍和运动波动，晚期病人疗效衰退等。另一类影响多巴胺能的药物是多巴胺受体激动剂，在PD治疗中也起着重要的作用，它们通过模拟内源性的神经递质，直接作用于多巴胺受体，使其激活，起到类似多巴胺的作用，如罗替戈汀、普拉克索和罗匹尼罗等药物。但是这种多巴胺替代策略主要为对症治疗，而不能有效阻止或者缓解PD病情的进展，最终仍导致严重的运动障碍和痴呆。

因此，发现结构新颖的抗PD药物意义重大。

发明内容

本发明的目的是提供一种3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物，其结构式如式(I)所示，式(I)中的化合物A为R构型，化合物B为S构型。

所述式(I)化合物包括其药学上可接受的盐，以及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。

本发明的另一个目的是提供3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)在三颈烧瓶中依次加入甲基麦芽酚、苯丙氨醇、硼试剂、水，于一定温度条件下搅拌2～10小时至反应结束，其中甲基麦芽酚：苯丙氨醇(摩尔比)＝1:1～1:1.2(较佳为1:1.1)，甲基麦芽酚：硼试剂(摩尔比)＝1:0.8～1:1.2(较佳为1:1)。其中每1g甲基麦芽酚用5ml水，于温度范围60～100℃条件下搅拌反应2～10小时至反应结束。所述的硼试剂选用硼酸、苯硼酸、硼酸钠。

(2)将步骤(1)所得到的反应体系用0.01mol/mL氢氧化钠溶液调节pH到8.5，体系用二氯甲烷萃取，有机相合并后加入6mol/L盐酸溶液，回流1h，随后于-5～5℃下析晶12h，抽滤，二氯甲烷洗涤，洗涤方法为1g滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次二氯甲烷用量为3ml，得到白色固体产品。

反应方程式如下：