[发明专利]一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法

说明书

本发明提供了一种通过C‑H胺化合成γ‑内酰胺和δ‑内酰胺的方法，包括如下步骤：于有机溶剂中，在添加剂、铱催化剂存在下，将式Ⅰ₁化合物经分子内C‑H胺化反应，得到式Ⅱ₁化合物；或者将式Ⅰ₂化合物经分子内C‑H胺化反应得到Ⅱ₂化合物或Ⅱ₃化合物。本发明通过C‑H胺化的方法直接构建C‑N键进而合成各种不同的内酰胺类化合物，具有催化剂成本低，操作方便，适用底物范围广泛，反应原料廉价易得等优点。

技术领域

本发明涉及一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

γ-内酰胺和δ-内酰胺类结构不仅存在于天然产物及其衍生物中，也是许多临床药物分子的重要组成部分(参见：D.Q.Tan,K.S.Martin,J.C.Fettinger,J.T.Shaw,J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,6781-6786；V.V.Vintonyak,K.Warburg,H.Kruse,S.Grimme,K.Hübel,D.Rauh,H.Waldmann,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,5902-5905；W.Fenical,P.R.Jensen,M.A.Palladino,K.S.Lam,G.K.Lloyd,B.C.Potts,Bioorgan.Med.Chem.2009,17,2175-2180)。由于β-内酰胺抗生素类药物的巨大成功，γ-内酰胺和δ-内酰胺类化合物在制药领域也有着广阔的应用前景，同时有机化学家发展了许多内酰胺的合成方法，如羧基和胺基的分子内环合、N-烷基化等(参见：L.W.Ye,C.Shu,F.Gagosz.Org.Biomol.Chem.2014,12,1833-1845.；J.Caruano,G.G.Muccioli,R.Robiette.Org.Biomol.Chem.2016,14,10134-10156.)，但这些合成方法前体制备复杂，反应条件比较苛刻。与之相比，更为方便快捷的合成方法之一是通过C-H键胺化直接构建C-N键从而合成酰胺化合物(参见：H.Kim,P.S.Chang,Acc.Chem.Res.2017,50,482–486.；Y.Park,Y.Y.Kim,S.Chang,Chem.Rev.2017,117,9247-9301.；J.L.Jeffrey,R.Sarpong,Chem.Sci.,2013,4,4092-4106.；G.Dequirez,V.Pons,P.Dauban,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,7384-7395)。

尽管近年来报道了一系列的金属和非金属催化剂用于C-H键胺化反应，但通过C-H胺化直接合成内酰胺则很少有报道，很大的一个原因是在传统反应条件下氮宾中间体非常容易发生Cirtius重排反应生成异氰酸酯，如下所示：

因此实现C-H胺化合成内酰胺的前提是合成一类高选择性的催化剂能够抑制Curtius重排反应的发生，从而得到相应的内酰胺化合物。

在2018年，Chang课题组报道了第一例通过C-H胺化合成内酰胺的方法(参见：S.Y.Hong,Y.Park,Y.Hwang,Y.B.Kim,M.H.Baik,S.Chang,Science 2018,359,1016-1021.；Y.Hwang,Y.Park,Y.B.Kim,D.Kim,S.Chang,Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,13565-13569)，但他们使用的催化剂非常昂贵并且制备困难，需要使用不同的催化剂来实现不同内酰胺化合物的合成。