[发明专利]咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。所述的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药如式I所示，式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、X、Y如权利要求书和说明书所述。本发明还涉及含有效剂量的通式I化合物的药物组合物。所述的衍生物及其组合物可作为强效的新型ATX抑制剂，并用于纤维化及肿瘤等相关疾病的治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

自分泌运动因子(Autotaxin,ATX)可以将LPC(lysophosphatidyl choline,溶血磷脂胆碱)水解为胆碱和具有广泛炎症介导活性的LPA(lysophosphatidate,溶血磷脂酸)，LPA的受体LPAR是有6种亚型的G-蛋白偶联受体，其中LPAR_1-3与纤维化的关系更加密切。ATX-LPA功能轴在纤维化疾病中扮演着重要的作用，针对该功能轴的抑制剂主要分为ATX抑制剂、LPA受体抑制剂以及LPA单克隆抗体等。选择性抑制ATX，是从源头上减少LPA的产生，可以有效控制纤维化的进程。通过抑制ATX介导的LPA的产生过程，所产生的生物学效果要好于单独应用LPA受体拮抗剂。

目前针对ATX靶点的研究多集中于体外药理研究(以酶活性测试及分子机制研究为主)，而其抑制剂所针对的适应症以肿瘤为主。与此同时，ATX抑制剂具有肺纤维化抑制作用已经成为广泛的共识。尤其是Galapagos公司开发的化合物GLPG-1690用于肺纤维化治疗目前已经处于临床三期研究阶段。

本发明设计并合成了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶类GLPG-1690衍生物。经体外活性筛选，表明该类化合物具有优良的ATX抑制活性，并表现出一定的抗肿瘤活性及纤维化抑制活性。

发明内容

本发明涉及通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，

X为且其在苯环上的取代位置为2、3或4位；

Y为O或NH；

R₁和R₂相同或不同，分别独立地任选自氢、羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；

或R₁和R₂分别独立地被任选自以下一个或多个取代基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基：所述取代基为氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基；

或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或4-7元芳杂环，所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子，所述杂环与芳杂环可被1-3个相同或不同的R₉取代；

R₉为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基；