[发明专利]一种Fc融合蛋白及其应用

说明书

本发明公开了一种Fc融合蛋白及其应用。所述的融合蛋白包含第一抗原结合功能区、第二抗原结合功能区以及连接的第一Fc链和第二Fc链；其中，所述的第一抗原结合功能区包含TNFαR2和IL‑17RA，所述的第二抗原结合功能区包含TNFαR2和IL‑17RC。本发明的Fc融合蛋白可以在不增加毒副作用的同时，协同治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种Fc融合蛋白及其应用。

背景技术

针对类风湿关节炎、结肠炎、Crohn’s(克罗恩)病、白癜风以及强直性脊柱炎等自身免疫性疾病，目前生物药治疗手段是使用单克隆抗体或者融合蛋白。其中，在阻断TNFα分子上，目前主要是使用针对该分子的抗体，如阿达木单抗(adalimumab)或Fc融合蛋白(etanercept)。后者是TNFα受体部分p75TNFR2融合Fc部分IgG1。这个融合蛋白已申请了专利并被FDA批准上市。其主要作用机理及副作用与阿达木单抗类似。还有部分上市药物以单克隆抗体阻断IL-17的p19或者IL-17R，其主要作用是阻断自身免疫性疾病的一些炎性反应，达到改善症状的作用。但以类风湿关节炎为代表的自身免疫性疾病发病机理复杂，单纯阻断TNF或者IL-17的作用，只是部分减轻病人的症状，而若是两种药物同时使用则会大幅增加治疗费用，并有可能产生超过人体耐受限度的毒副作用。尽管现有的Fc融合蛋白，其商业化的表达、生产以及纯化已相对比较成熟。例如Etanercept就是在CHO细胞进行表达生产；其为融合蛋白，是两部分蛋白的融合，即及IgG单克隆抗体的Fc片段的CH2-CH3，融合TNFα受体p75。而目前药物领域尚无能够既能够阻断TNF、又能够阻断IL-17的融合蛋白或治疗方式出现。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中缺乏能够同时阻断TNF和IL-17的融合蛋白缺陷，提供一种Fc融合蛋白及其应用。本发明最终获得的Fc融合蛋白可以在不增加毒副作用的同时，协同治疗效果。

本发明主要通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供一种异源二聚体形式的Fc融合蛋白，所述的Fc融合蛋白包含第一抗原结合功能区、第二抗原结合功能区以及连接的第一Fc链和第二Fc链；其中，所述的第一抗原结合功能区包含TNFαR2(TNFαII型受体)和IL-17RA，所述的第二抗原结合功能区包含TNFαR2(TNFαII型受体)和IL-17RC。

所述第一Fc链和所述第二Fc链之间的所述连接可为本领域常规的连接，例如通过二硫键所形成的连接。所述的连接可为人工的或者天然形成的，本发明中的所述第一Fc链和所述第二Fc链之间的所述连接为自连接。另外，本发明中所述的第一Fc链和所述的第二Fc链可根据本领域的常规理解，即两者构成人源IgG1的CH2-CH3。

较佳地，所述第一抗原结合功能区从N端到C端依次为TNFαR2和IL-17RA，所述第二抗原结合功能区从N端到C端依次为IL-17RC和TNFαR2。

为保证两部分的空间结构得以维持，并维持与原融合蛋白前的各部生物学功能，所述的第一抗原结合功能区中的所述TNFαR2和所述IL-17RA之间较佳地通过连接子1连接。同理，所述的第二抗原结合功能区中的所述IL-17RC和所述TNFαR2之间较佳地通过连接子2连接。

较佳地，所述的连接子1或者所述的连接子2的氨基酸个数可为5～46个，优选46个；更佳地，所述的连接子1和/或所述的连接子2的氨基酸序列如序列表中SEQ ID NO.1所示；进一步更佳地，编码所述连接子1或所述连接子2的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.2所示。

如上所述的Fc融合蛋白，较佳地，所述的第一抗原结合功能区的C端连接于所述第一Fc链的N端，所述第二抗原结合功能区的C端连接于所述第二Fc链的N端；更佳地，所述第一抗原结合功能区的氨基酸序列如序列表中SEQ ID NO.3所示，所述第二抗原结合功能区的氨基酸序列如序列表中SEQ ID NO.4所示。