[发明专利]一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用

说明书

本发明涉及一种式1化合物的制备方法，该方法包括下述步骤，式2化合物经由式3化合物反应制得，再由式2化合物反应制得式1化合物，其中，R₁为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9‑芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基中的任一种；R₃选自‑CH₂OH、醛基、酯基、酰胺基、氰基、羧基中的任一种。该方法具有操作简便、产率高、安全环保、成本低、适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种用于制备巴罗萨韦或其 衍生物的化合物及其制备方法和其应用。

背景技术

WTO统计显示，全球每年感染流感的病例数约为300万至500万， 并由此导致约有25万至50万流感感染患者死亡。CN102803260A、 CN10322865A、CN107709321A公开了抗流感药物巴罗萨韦玛波酯及其 衍生物。7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4噁嗪基[3,4-c]吡啶 基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(结构如式Ⅰ所示)为制备巴罗萨 韦及其衍生物的中间体。

CN107709321A公开了巴罗萨韦玛波酯及7-(苄氧 基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f] [1,2,4]三嗪-6,8-二酮(即化合物2-9)的制备方法，包括下述步骤：

该方法利用化合物2-4制备化合物2-9，但化合物2-4的制备条 件十分苛刻，一是存在两个制备步骤需在苛刻的超低温(如-78℃) 条件下进行反应，对生产条件要求高；二是反应试剂二异丁基氢化铝 (DIBAL-H)具有强烈的吸湿性，且二异丁基氢化铝对空气和湿气敏 感，遇水易发生激烈反应而放出氢气，高度易燃；三是化合物2-4不 稳定，需以化合物2-1为底物临时制备；四是利用化合物2-4制备化 合物2-5时需使用四氯化锡(SnCl₄)。四氯化锡暴露于空气中易与 空气中水分反应而生成白烟，该白烟具有强烈的刺激性和腐蚀性，操 作人员吸入、摄入或经皮肤吸收白烟后，将因其强烈的刺激性和腐蚀 性而损害健康，且反应副产物污染水体和环境，不符合安全环保的生 产要求；五是反应总收率低。因此，该方法存在安全环保隐患、成本 高、不适合工业化生产等缺陷，急需技术改进。

TW201802097A公开了7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4] 噁嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(即化合物 1-9)的制备方法，该方法包括下述步骤：

该方法存在下述缺陷，一是化合物1-4的制备中需使用强还原 性、强腐蚀性、渗透性、遗传毒性的管制试剂水合肼，由此导致该方 法存在污染环境，反应条件苛刻，对生产防护要求高，进而导致成本 高，不适于工业化生产等缺陷；二是化合物1-2(即2-溴-1,1-二甲氧基乙烷)为危险试剂，且化合物1-1和化合物1-2需在严格无水条 件下进行反应，因而不适合工业化生产。

因此，如何高收率、安全环保、低成本地制备7-(苄氧 基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f] [1,2,4]三嗪-6,8-二酮成为本领域亟需解决的技术问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种式1化合物的制备方法，该方法包括下 述步骤，式2化合物经由式3化合物反应制得，再由式2化合物反应 制得式1化合物，