[发明专利]微粒化的阿莫西林

说明书

本发明涉及微粒化的阿莫西林。本发明涉及阿莫西林三水合物组合物，所述组合物的表面积为1.0‑2.5m².g^‑1，其不含有机污染物例如二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺且纯度为97.0％‑99.99％。此外，本发明涉及制备所述阿莫西林三水合物组合物的方法和所述组合物用于治疗细菌感染的用途。

本申请是申请人灿盛制药有限公司荷兰公司于2014年9月1日提交的申请号为201480048233.7、题为“微粒化的阿莫西林”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及阿莫西林三水合物组合物，所述组合物的表面积为1.0-2.5m².g^-1且不含有机污染物例如二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺。此外，本发明涉及制备所述阿莫西林三水合物组合物的方法和所述组合物用于治疗细菌感染的用途。

背景技术

阿莫西林是用于治疗动物和人类中的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染的众所周知的广谱青霉素型抗生素。通常，阿莫西林以其三水合物的形式出现且制剂中主要使用这种形式(阿莫西林三水合物)。因此，为了本发明的目的，术语“阿莫西林”指的是阿莫西林三水合物。

传统上，阿莫西林是从青霉素G或青霉素V制备的，随后是涉及中间形成6-氨基青霉烷酸的复杂化学转化，参见例如J.Verweij等人(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1993)112,66-81及其中引用的参考文献。这种方法存在多种缺点，主要的缺点是以下事实：这种方法需要有危险的且对环境有害的化学物质。这类化学物质，主要是溶剂例如乙酸丁酯、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、异丙醇和/或吡啶，和辅助化学物质例如特戊酸和三乙胺，最终成为最终产品中不想要的污染物。阿莫西林中的残余溶剂和辅助化学物质的水平通常很显著且各个污染物的值在300-2000ppm范围内是很平常的。众所周知的污染物(例如二氯甲烷)可通常出现在1000-5000ppm的范围内。

幸运的是，在最近二十年间，通过引入在水中进行的有益于环境的酶催化方法已实现了重大的改进，例如A.Bruggink等人(Org.Proc.Res.Dev.(1998)2,128-133及其中引用的参考文献)中所述。

因此，目前大多数β-内酰胺抗生素很少含有有机溶剂或有危险的辅助化学物质，除了或许微量(少于300ppm)有害的低碳醇类例如乙醇或甲醇。上述对于阿莫西林当然同样适用。

与有机污染物的大量且显著的缺点形成对比，有机污染物具有一个优点，即以下事实：污染物通常对主要组分(例如，阿莫西林)溶解在水性环境中的程度和速率有着积极的影响。该优点源自抗生素的传统化学合成，其随着产生纯度明显提高的β-内酰胺抗生素的酶促方法的引入而消失。目前，仍然存在以下缺点：酶法产生的β-内酰胺抗生素(例如，阿莫西林)需要被溶解，即溶解度(的速度)降低。

发明内容

酶法产生的阿莫西林三水合物通常比传统化学方法产生的阿莫西林三水合物的纯度高这一事实试验性地导致了酶法产生的阿莫西林三水合物的溶解度降低这一问题，面临该问题，人们寻求提高溶解度的方法。换句话说，随着酶法产生的阿莫西林三水合物的纯度提高，同时出现了意想不到的问题：溶解度降低。减小颗粒尺寸是众所周知的提高溶解度的方法。然而，本发明具体显示了：通过控制某些边缘(margin)之间的表面区域，不含有机污染物的阿莫西林三水合物可被调节为具有最佳的溶解度。

本发明的第一方面公开了一种组合物，所述组合物包含97.0％-99.99％(重量/重量)的阿莫西林三水合物且其表面积为1.0-2.5m².g^-1，其特征在于：它还包含少于500ppm的下列化合物，所述化合物选自由二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺组成的列表。