[发明专利]一种缩氨基硫脲的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种下式(I)表示的化合物及其异构体或药学上可接受的盐。所述化合物可以用于螯合肿瘤细胞内的金属离子，尤其是铁离子以及治疗相关的癌症(I)。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种可以用于螯合金属离子的缩氨基硫脲化合物及其制备方法和用途。

背景技术

硫代氨基脲铁螯合剂是一类在体外和体内对许多不同的肿瘤细胞都具有极强选择性的抗肿瘤药物。这些化合物的功能是靶向铁，这是DNA合成的必需元素

铁螯合剂最初是针对铁超负荷疾病（如地中海贫血）开发的，目前有三个铁螯合药物已被批准用来降低铁过载，包括祛铁胺（DFO）、祛铁酮（deferiprone，DFP）和地拉罗司(deferasirox，DFX)。DFO可与铁蛋白或含铁血黄素中的铁结合，转变成铁草胺分子并经肾脏排出，铁草胺的产生可阻止铁的化学反应，从而减少活性氧形成。祛铁胺可皮下或静脉注射，使用剂量20~60mg/kg，由于半衰期仅20分钟，需长时间持续用药，较为不便。祛铁酮为口服药物，半衰期2~3小时，剂量50~100mg/kg每日，分3次口服，胃肠道副反应较多。地拉罗司是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品，是美国 FDA 批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，获准在≥2岁、输血造成的慢性铁负荷过多的患者中使用, 在欧洲它被推荐作为 6 岁以上地中海贫血铁过载患者的一线用药，临床依从性较好，然而价格昂贵。

然而，在祛铁胺DFO治疗神经母细胞瘤的临床试验中发现，这种药物在某些患者中可以有效抑制此肿瘤的进展。这项研究开启了铁螯合剂治疗肿瘤的新篇章，其中，硫代氨基脲铁螯合剂更是有多个开始进入临床，如Triapine、DPC和COTI-2。

这些硫代氨基脲铁螯合剂能够与其他化疗药物联合在治疗血液肿瘤方面有较好的疗效，然而在实体瘤方面却由于生物活性低、药代性质差而进展较慢。因此，有必要开发活性更高、成药性质更好的结构新颖的硫代氨基脲铁螯合剂。

通过螯合肿瘤细胞中的铁等金属离子，从而抑制癌症细胞的生长，进而治疗肺癌、胰腺癌、结直肠癌等癌症看起来是一个很有希望的治疗手段。因此，该领域存在潜在的远未被满足的巨大药物需求。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，

(I)

其中，

R₁选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、苯基或吡啶；所述苯基或吡啶可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-3烷氧基、-NR_3aR_3b的取代基取代；所述R_3a和R_3b独立地选自氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，或者R_3a、R_3b与其共同相连的-N-一起组成一个四至八元饱和或不饱和杂环；

R₂为1个或多个选自氢、氘、卤素、氰基、C_1-3烷基或-OC_1-3烷基的基团；

m为0，1或2；

n为1，2或3。