[发明专利]一种注射用盐酸托泊替康冻干制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用盐酸托泊替康冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：准备10000重量份的注射用水，并充入氮气；向注射用水中加入288重量份的甘露醇，搅拌至溶解；再加入120重量份的酒石酸，搅拌至溶解；加入26重量份的盐酸托泊替康，搅拌至溶解；调节药液pH值，用注射用水定容至12000重量份的药液；将药液预过滤至一缓冲罐中，并顶空充氮保压；除菌过滤、无菌灌装，上料、冻干；氮气复压、卸料轧盖，制得成品。提高了药液稳定性，延长了药液存放时限。进而可以扩大单批生产批量，降低产品单支成本，让更多的患者用得上，更可及。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用盐酸托泊替康冻干制剂的制备方法。

背景技术

注射用盐酸托泊替康，用于初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌病人，以及对化疗敏感，一线化疗失败的小细胞肺癌病人。托泊替康具有一定的氧敏感性，药液中如果溶氧过高会导致产品稳定性差；同时，药液本身抑菌性差，必须采取措施控制药液中的微生物数量。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明提供了一种注射用盐酸托泊替康冻干制剂的制备方法，提高了药液稳定性，延长了药液存放时限。

为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：

一种注射用盐酸托泊替康冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：

A、准备10000重量份的注射用水，并充入氮气；

B、向A步骤的注射用水中加入288重量份的甘露醇，搅拌至溶解；

C、再加入120重量份的酒石酸，搅拌至溶解；加入26重量份的盐酸托泊替康，搅拌至溶解；

D、调节药液pH值，用注射用水定容至12000重量份的药液；

E、将药液预过滤至一缓冲罐中，并顶空充氮保压；

F、除菌过滤、无菌灌装，上料、冻干；

G、氮气复压、卸料轧盖，制得成品。

本发明所述E步骤和F步骤的过滤均采用0.22μm孔径滤膜的除菌过滤器，预过滤目的是降低微生物水平，需要能除菌。

本发明所述的A步骤，充入氮气至溶氧含量小于1ppm。降低药液溶氧含量，有效提高药液稳定性。

本发明所述注射用水的水温不超过25℃，原料在水溶液中是不稳定的，易降解产生杂质，降低药液温度使降解速率减慢，控制杂质的产生。

本发明所述的D步骤，调节药液pH值至2.5-3.5。pH值会影响有效成分降解，研究发现在该pH范围下药液稳定性最好。

优选地，pH值调节剂为0.5N-2N的盐酸和/或氢氧化钠溶液。

本发明的有益效果是：

1、本发明采用配液充氮工艺，在药液中鼓入氮气，降低药液溶氧含量，保护原料盐酸托泊替康，起到降低其氧化降解的作用，从而有效提高产品稳定性；采用降低微生物负荷的二次过滤工艺，即除菌过滤前先将药液预过滤至一个缓冲罐中，降低药液中微生物基数，控制药液中微生物增长速度。该制备工艺显著提高了药液稳定性，延长了药液存放时限，进而可以扩大单批生产批量，降低产品单支成本，让更多的患者用得上，更可及。

2、药液本身抑菌性差，配液结束后立即预过滤将药液的微生物含量控制在较低的水平，避免微生物迅速繁殖，造成除菌过滤器堵塞；过滤后的微生物含量为0，这样在后序的生产过程中细菌内毒素不会增加；如果没有预过滤，生产过程细菌可能增加，进而造成成品内毒素的增加。因此，本产品安全性更高。

具体实施方式