[发明专利]一种制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法

说明书

本发明公开了一种制备D‑型或L‑型叔亮氨酸的方法，属于有机合成技术领域。第一步：以乙醛酸酯为原料，与手性叔丁基亚磺酰胺缩合得到席夫碱；第二步：席夫碱在低温条件下与叔丁基格氏试剂和催化剂反应，再在酸/碱条件下水解得到D‑型或L‑型叔亮氨酸。该方法操作简便，反应收率高，得到的纯度及含量大于99％，单一杂质小于0.2％，手性纯度≥98.5％，具备潜在的工艺放大前景。

技术领域

本发明涉及手性氨基酸制备领域，具体涉及一种制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法。

背景技术

D-叔亮氨酸，英文名:D-tert-Leucine，CAS：26782-71-8；L-叔亮氨酸，英文名:L-tert-Leucine，CAS：20859-02-3。两种氨基酸均为非天然氨基酸，其特有的位阻和疏水性，使得其在化学和生物学上得到广泛应用，其中D-叔亮氨酸可用与手性拆分试剂及医药中间体；L-叔亮氨酸可用特拉匹韦的中间体，多用与多肽药物的合成。

D-型或L-型叔亮氨酸的衍生物可在不对称合成中作为诱导不对称的模板，以其对多肽药物的修饰，从而使多肽药物达到提高药效的作用。

由于目前已有的合成方法主要为采用叔亮氨酸消旋体与酒石酸成盐拆分的方法，操作相对比较繁琐，因此有必要开发新的合成方法来实现两种构型的同时有效制备。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法。第一步：以乙醛酸酯为原料，与R-型或S-型叔丁基亚磺酰胺缩合得到席夫碱；第二步：席夫碱在低温条件下与格氏试剂和催化剂反应，再在酸/碱条件下水解得到D-型或L-型叔亮氨酸。该方法操作简便，反应收率高，得到的纯度及含量大于99％，单一杂质小于0.2％，手性纯度≥98.5％，具备潜在的工艺放大前景。

一种制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，经过两步反应完成，具体包括如下步骤：

第一步：缩合反应

将乙醛酸酯和手性叔丁基亚磺酰胺加入有机溶剂中，在四氢吡咯催化下加热脱水缩合生成席夫碱；

第二步：亲核加成、水解

将第一步得到的席夫碱溶于有机溶剂中，低温下加入叔丁基格氏试剂反应，经酸脱保护后，接着加碱水解，随后加酸再调节到等电点后，得到D-型或L-型叔亮氨酸。

反应方程式表示如下：

进一步地，在上述技术方案中，第一步中所述乙醛酸酯选自乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯或乙醛酸叔丁酯。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中所述有机溶剂选自甲苯、二氧六环或四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述乙醛酸酯与手性叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:0.95-1.02。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中叔丁基格氏试剂选自叔丁基溴化镁-氯化锂或叔丁基氯化镁-氯化锂。优选叔丁基溴化镁-氯化锂。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中格氏试剂滴加温度选自-20℃至-60℃。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，亲核加成反应时加入催化剂，催化剂选自选自CeCl₃、LaCl₃-2LiCl、ZnMe₂或ZnEt₂。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中席夫碱、叔丁基格氏试剂和催化剂摩尔比为1：1.0-1.5：1.0-1.7。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中酸选自盐酸或硫酸；碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步地，在上述技术方案中，第二步等电点为pH＝5.9-6.2。