[发明专利]齐墩果酸的衍生物及其医药用途

说明书

本发明公开了一种五环三萜类新型AMPK激动剂齐墩果酸的衍生物及其医药用途，具体如式I或式II所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，它们可用制备具有增强AMPK磷酸化水平活性的AMPK激动剂以及用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。本发明的新型五环三萜类化合物具有显著的AMPK激动活性，且其活性显著优于公认的AMPK激动剂AICAR，同时具有更好的口服生物利用度等药代动力学性质和非常好的安全性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，涉及具有AMPK激动活性的新型五环三萜类化合物，具体涉及齐墩果酸衍生物及其医药用途，本发明还涉及该类化合物在制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物中的用途及其药物组合物。

背景技术

AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009,89,1025)。近年来，AMPK的抗炎及抗纤维化作用已越发受到关注(Nature 2013,493,346)，其可能的机制是AMPK通过增强雌激素相关受体α(ERRα)的转录功能而发挥抗炎和抗纤维化作用(Immunity 2015,43,80)。

越来越多的证据表明，AMPK功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。AMPK介导的疾病包括代谢性疾病和心脑血管疾病，如胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变和糖尿病溃疡等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛风、中风或脑梗死等；AMPK介导的疾病还包括炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，如肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、过敏性鼻炎、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多囊肾病、多囊卵巢综合征(PCOS)、白塞氏病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。

文献报道AMPK激动剂可预防和治疗多种AMPK介导的疾病(J.Med.Chem.,2015,582；Nature 2013,493,346；Experimental Neurology 2017,298,31；BiochemicalPharmacology 2010,80,1708；Current Drug Targets,2016,17,908；Nat Rev DrugDiscov,2019,DOI:10.1038/s41573-019-0019-2)。例如，临床上广泛使用的降糖药二甲双胍认为主要是通过激活AMPK而发挥多种临床功效(J.Clin.Invest.2001,108,1167)。尽管AMPK激动剂具有广泛的临床应用前景，然而，迄今为止，研制新型安全、有效的AMPK激动剂尚未取得实质性进展。由于安全性或有效性的原因，在研的AMPK激动剂进入临床研究阶段的寥寥无几。例如，广谱AMPK-β亚基激动剂MK-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(Science 2017,357,507)。此外，AICAR作为最常用的AMPK激动剂之一(Eur.J.Biochem.1995,229,558)，也因其较大的毒副作用而被终止了临床实验(J Clin Pharmacol 1991,31:342–347)。