[发明专利]一种萘环-异噁唑型化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种萘环‑异噁唑型化合物及其制备方法与应用，属于新药化合物制备技术领域。本发明公开的制备方法包括：1‑甲氧基萘与取代苯乙酸通过酰化反应制备得到1‑(4‑甲氧基萘‑1‑基)‑2‑取代苯基乙烷‑1‑酮，再与DMF‑DMA反应制得(E)‑3‑(二甲胺基)‑1‑(4‑甲氧基萘‑1‑基)‑2‑取代苯基丙‑2‑烯‑1‑酮，最后与盐酸羟胺发生关环反应得到如说明书通式(I)所示的目标化合物。本发明萘环‑异噁唑型化合物具有良好的抑制微管蛋白聚合活性，并能有效抑制人乳腺癌MCF‑7细胞的增殖活性，可以作为新型的抗肿瘤药物研究的先导化合物，适于市场推广与应用。

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种萘环-异噁唑型化合物及其制备方法和在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

微管是真核细胞骨架的主要组成部分，由α和β微管蛋白以二聚体的形式堆积而成，具有不断的聚合和解聚的动力学特征。微管在真核细胞的复制、分裂、信号传导、维持细胞形状等多种细胞功能上具有非常重要的作用。由于微管在细胞分裂中的重要作用，现在已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。

异噁唑是一种重要的杂环型化合物，存在于许多天然产物和合成化合物之中。近年来，大量文献报道异噁唑及其衍生物具有抗真菌、抗微生物、抗炎、抗HIV、抗糖尿病、抗肿瘤等多种生物活性。另一方面，萘环也是一种重要的药物设计的药效团，很多萘环型化合物具有较好的生物活性。

由于异噁唑和萘环衍生物具有较好的生物活性和潜在的药用价值，现已成为药物化学研究中十分活跃的研究领域，研究和开发萘环-异噁唑类微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物具有十分重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种萘环-异噁唑型化合物及其制备方法，以及提供上述萘环-异噁唑型化合物在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物上的应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种萘环-异噁唑型化合物，所述化合物具有如式(I)所示结构：

其中，通式I中的R至少为氢、氟、氯、溴、碘、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、硝基、胺基、羟基中的一种。

一种萘环-异噁唑型化合物的制备方法，所述方法具体包括以下步骤：

步骤1：将1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反应瓶中，再加入三氟乙酸作为溶剂，反应液在室温下搅拌反应12-24小时，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；

步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和DMF-DMA混匀，加热回流反应12-24小时，制得(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；

步骤3：将(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、盐酸羟胺、碳酸钠置于反应瓶中，加入体积比为2:1的甲醇-水混合液做溶剂，并调节反应液的pH为4-5，60～70℃下反应8-24小时，制备得到通式(I)化合物。

优选的，所述步骤1中，1-甲氧基萘、取代苯乙酸与三氟乙酸酐的摩尔比例为(1-2):1:(1-2)。

优选的，所述步骤2中，1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮与DMF-DMA的摩尔比例为1:(1-10)。

优选的，所述步骤3中，(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、盐酸羟胺和碳酸钠的摩尔比例为1:(1-2):(1-2)。