[发明专利]一种17β-雌二醇与维生素C的分子复合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种17β‑雌二醇与维生素C的分子复合物及其制备方法及应用，所述的分子复合物由摩尔比为0.25：1或0.5：1或0.75：1或1：1或1：0.25或1：0.5或1：0.75的17β‑雌二醇分子与维生素C复合而成。本发明进一步提供了制备所述17β‑雌二醇与维生素C的分子复合物的方法。本发明提供的17β‑雌二醇与维生素C的分子复合物能通过骨靶向性方式分布到骨组织，不仅显著提高17β‑雌二醇的抗骨质疏松活性，而且能够有效避免了使用17β‑雌二醇和结合型雌激素治疗时导致的子宫内膜增生和血栓形成的副作用。

技术领域

本发明涉及17β-雌二醇与维生素C的分子复合物，尤其涉及一种由摩尔比为1：1的17β-雌二醇与维生素C复合而成的17β-雌二醇与维生素C的分子复合及其制备方法，本发明还进一步涉及该分子复合在制备抗骨质疏松药物中的用途，本发明属于医药技术领域。

背景技术

17β-雌二醇(17β-Estradiolum，E2)参与动物和人体的生理和病理活动。例如17β-雌二醇提高成年雌性大鼠的海马对空间记忆应答的新神经元的存活和活化、提高人类和动物的认知功能以及减弱卵巢切除引起的心肌细胞收缩功能的变化。又例如对于17β-雌二醇治疗的小鼠，补充褪黑素可抑制卵巢芳香化酶的表达可提高子宫受体的表达。血管平滑肌细胞中17β-雌二醇依赖的活性氧物种的生成部分通过诱发12-羟基二十碳四烯酸和15-羟基二十碳四烯酸介导。 17β-雌二醇可以改善接受牛骨移植的颅骨缺损的卵巢切除大鼠的骨愈合。自然或手术绝经期间因卵巢激素丢失尤其因17β-雌二醇丢失可导致一系列能够损害生活质量的症状。17β-雌二醇的特别的应用是对绝经后妇女进行激素替代治疗(HRT)，从而改善17β-雌二醇缺乏触发的健康问题。这类健康问题包括交际互动能力下降，择偶偏好和择偶行为偏差，工作记忆劳累，行为变化，在延迟的空间变换作业中操作性亏损任务，骨转换增加和线粒体功能下降。

更年期是卵巢丧失功能导致的一种生理现象。更年期卵巢丧失功能可导致体内卵巢激素浓度下降，例如导致体内雌激素和孕激素浓度下降。虽然以补充 17β-雌二醇为目标的激素替代治疗可保护绝经后妇女的骨健康，但是妇女健康研究报道这种治疗可明确引起不良反应，例如引起子宫增重和血栓栓塞。这些不良反应使得以补充17β-雌二醇为目标的激素替代治疗受到质疑。可是最近的研究认为，不良反应取决于治疗的时间和治疗持续的时间。由于临床医学和流行病学数据进一步强调了以补充17β-雌二醇为目标的激素替代治疗的必要性，所以对改善17β-雌二醇治疗的有效性和安全性研究者们付出了大量的心血。在大量研究中，‘新的孕激素’，17β-雌二醇和地屈孕酮联合治疗，植物来源17β- 雌二醇结构类似物的应用，载17β-雌二醇的电纺纳米纤维聚氨酯葡聚糖纳米纤维毡，载17β-雌二醇的poly(DL-lactide-co-glycolide)纳米粒，载17β-雌二醇的多聚乙二醇化上转换纳米颗粒和应用促进骨再生和控释的聚酯-酰胺具有代表性。然而，这些研究结果并没有最终克服17β-雌二醇治疗引起的不良反应，即使是结合型雌激素也仍然有17β-雌二醇样的不良反应。

研究17β-雌二醇的复合物以克服不良反应是本发明发明人的持续性兴趣所在。经过10年探索，发明人发现17β-雌二醇和维生素C的分子复合物不仅可以提高17β-雌二醇的抗骨质疏松活性，而且可以消除17β-雌二醇引起的子宫内膜增生和血栓形成这两种致命的副作用。根据这些发现，故提出了本发明。

发明内容

为了克服现有技术中17β-雌二醇在治疗时产生的不良反应，发明人经过10 年探索意外地发现17β-雌二醇与维生素C的分子复合物可以通过骨靶向性方式分布到骨组织，不仅可以提高17β-雌二醇的抗骨质疏松活性，而且能够有效消除17β-雌二醇引起的子宫内膜增生和血栓形成这两种致命的副作用。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明一种17β-雌二醇与维生素C的分子复合物，所述的分子复合物由 17β-雌二醇与维生素C复合而成，其中来自17β-雌二醇芳香质子与维生素C 烯醇质子之间的距离小于