[发明专利]尼可地尔的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种尼可地尔的制备方法。硝酸在脱水剂和稀释剂的作用下，与N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺反应制备N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺硝酸酯；N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺、硝酸、脱水剂的摩尔比为1:2‑3:1‑2，稀释剂与N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺的体积重量比为5‑20:1。本发明所述的尼可地尔的制备方法，反应过程温和、可控，制备危险性低，放热不显著，无大量酸水产生，既解决了安全问题，又减轻了环保压力；并且制备的产物纯度高，质量优。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种尼可地尔的制备方法。

背景技术

尼可地尔是日本研制的新一类抗心绞痛药物，具有双重抗心绞痛机制：硝酸酯类作用是扩张静脉和心外膜冠状动脉，以及开放K+-ATP通道引起外周动脉和冠状动脉阻力血管扩张。其药理作用是降低心脏前后负荷，增加冠状动脉血流，改善冠状循环，并防止冠状动脉痉挛。扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量；此外，还能解除冠状动脉痉挛，增加侧支循环及心内膜下供血。因此，尼可地尔降低心肌耗氧量的同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。

尼可地尔自上世纪80年代上市以来，有很多合成的文献报道。

总体来说，根据其化学结构的特点，可以分为2类合成途径：第一种，先构建烟酰胺乙醇，再硝酸酯化得到目标分子；第二种则是先形成氨基乙醇硝酸酯，再经酰化反应生成目标产物。尼可地尔的结构式如下：

专利DE2714713公开了由烟酰基氯盐酸盐和2-氨基乙基硝酸酯的硝酸盐来制备尼可地尔，或者改变其缚酸剂、游离烟酰氯或者2-氨基乙基硝酸酯等方式来实现。

上述合成方法中2-氨基乙基硝酸酯或其盐被作为关键物料。2-氨基乙基硝酸酯的制备危险性较高、熔点低、稳定性差、不利于放大、保存或者搬运。

小量制备尼可地尔时，公开的文献中较多的描述是使用硝酸银来作为硝基的来源，但是存在生产成本高，并且使用银盐，放大并不合适，例如ES54385的报道。JP61015847公开了在相转移催化剂，例如四丁基硝酸铵(14)的存在下，在90℃下用二烷作为溶剂，在通式10化合物(其中Y＝MeSO₃(13))上进行亲核取代的可能性(形式上用硝酸根离子)。由于存在离去基团，式10化合物在室温下不稳定，非常易于产生消除反应副产物。

很多参考文献引用了直接硝化N-(2-羟基乙基)烟酰胺。进行该硝化的最常用的硝化剂是发烟硝酸(不存在其它溶剂时使用)(ES531337、ES542899、“Yiyao gongye(1983),(11),2-3”、JP02207072、PLl62496)，发烟硝酸(存在氯化溶剂时(RO114613))或者由硝酸和硫酸组成的硝化混合物(存在少量的水(15％)时(ES531337、ES536328、RU2147577和RU2341517))。

在“Russian Journal of Applied Chemistry(2009),82(10),1776-1779”中进一步讨论了存在水时确定用硫酸/硝酸混合物的硝化条件的方法，但该方法实用性不强，需要严格控制比例和放热效应带来的危险性。

专利CN103370301B中公开了制备尼可地尔的方法，采用醋酸作为稀释剂，用较大的量的醋酐消耗浓硝酸中的水分，这在脱水过程中，需要放出大量的热，延长了反应的时间，并且造成放热的危险性。同时还有大量的醋酸，一方面不可避免地需要耗费大量的碱进行中和，若以蒸馏的方式，则需加热，会导致目标物的降解。另一方面，则会较多比例的形成醋酸酯的副产物，其公开的数据是2％，但是实践中，并不容易控制。

因此，已有文献描述的尼可地尔的合成方法在成本和安全环保方面存在一些不利的影响，因此，需要寻找既安全又经济的方法。

发明内容