[发明专利]一种制备曲氟尿苷的方法

权利要求书

1.一种制备曲氟尿苷的方法，包括如下步骤：

1)如式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖发生卤代反应，生成如式Ⅲ所示的化合物；

2)如式Ⅲ所示的化合物与如式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶进行缩合反应，生成如式Ⅴ所示的化合物；

3)如式Ⅴ所示的化合物进行脱保护基反应脱掉酰基，生成如式Ⅵ所示的化合物；

4)如式Ⅵ所示的化合物依次经脱水、第二次卤代反应分别得到如式Ⅶ、式Ⅷ的化合物，然后如式Ⅷ的化合物进行还原反应，即得到如式Ⅰ所示的曲氟尿苷；

式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅴ中，R为C₂～C₁₈直链或支链的烷基酰基，含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基，C₁～C₁₈直链或支链的烃基、C₁～C₁₈直链或支链的烃氧基，C₁～C₁₈直链或支链的烃基酰基，C₁～C₁₈直链或支链的全氟烃基，硝基，氰基，氨基；

式Ⅲ、式Ⅷ中，X为卤素。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基中取代基为卤素。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述卤代反应在酰卤和醇的作用下进行；

所述卤代反应的条件如下：温度为-20～5℃，时间为1～4h。

式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖与酰卤和醇的摩尔比为1：1～3。

4.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述酰卤为含2～8个碳原子的直链或支链的酰氯或酰溴；所述醇为含1～8个碳原子的直链或支链的脂肪醇；

式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖与酰卤的摩尔比为1：1～3。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示的化合物与所述式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶的摩尔比为0.8～1.2:1；

所述缩合反应的条件如下：温度为20～70℃，时间为0.5～8h，溶剂为极性非质子溶剂。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述脱保护基反应在乙酰氯和甲醇存在的条件下进行；

所述脱保护基反应的条件如下：温度为-20～20℃，时间为4～16h；

式Ⅴ所示的化合物与乙酰氯的摩尔比为1：1.5～3.5。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：所述脱水反应在脱水剂和无机碱存在的条件下进行；

所述第二次卤代反应加入卤代试剂进行；

所述还原反应加氢和金属催化剂进行；

步骤4)中反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醇或四氢呋喃。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于：所述脱水反应的条件如下：温度为90～160℃，时间为2～12h。

所述第二次卤代反应的条件如下：温度为25～85℃，时间为6～12h；

所述还原反应的条件如下：pH值为6～9，温度为0～30℃，氢气压力为0.1～1Mpa，时间为8～16h。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述脱水剂为碳酸二脂肪酯，所述碳酸二脂肪酯中脂肪链为含1～8个碳原子的直链或支链；

所述无机碱为碱金属的氢氧化物或碳酸氢盐，其中碱金属为锂、钠或钾；

所述卤代试剂为卤化氢；

所述金属催化剂为镍、钯或锌；

步骤4)中式Ⅵ所示的化合物与所述脱水剂和所述无机碱的摩尔比为1：1～3：0.02～0.2。