[发明专利]一种制备曲氟尿苷的方法

说明书

本发明公开了一种制备曲氟尿苷的方法。它包括如下步骤：将羟基全保护的核糖卤代后与5‑三氟甲基尿嘧啶缩合，经脱保护后生成中间体5‑三氟甲基尿苷，再经脱水、卤代和还原反应，即得到的曲氟尿苷。本发明使用全保护的核糖作为原料，显著地降低了原料成本，并且，2‑位酰基保护的核糖在进行缩合反应的过程中由于邻基参与的效应，显著提高了缩合反应的β‑立体选择性；使用5‑三氟甲基尿嘧啶作为原料，避免了使用高毒的三氟甲基化试剂，对环境友好；从式Ⅵ所示化合物开始使用连续操作，无需对中间体进行分离和纯化，能够直接生成最后的产品，极大地方便了生产操作，提高生产效率并降低人力成本。

技术领域

本发明涉及一种制备曲氟尿苷的方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

曲氟尿苷，又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺嘧啶核苷或5-三氟甲基-2-脱氧尿苷等，分子式为C₁₀H₁₁F₃N₂O₅，是一类用于预防和治疗病毒感染的抗病毒药，对单纯疱疹病毒有抑制作用，其作用与碘苷相似。抗病毒机理可能是抑制某些DNA酶活性或被胸苷激酶磷酸化为单磷酸、二磷酸和三磷酸化物，单磷酸化物能嵌入病毒DNA，从而干扰DNA的合成和病毒复制。现有医学研究表明，以曲氟尿苷为主要活性成分的药物还能够作为一种抗癌的核苷类药物，主要用于结直肠癌的治疗，特别是结肠癌患者的早期治疗上，曲氟尿苷能够直接和癌症的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用机理与氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康都不同，二期临床试验表明含有曲氟尿苷活性成分的药物对于以上三种药物都不能有效治疗的结肠癌患者有着不同的疗效。其化学结构如下式Ⅰ所示：

目前制备曲氟尿苷主要有以下两类方法：

第一类方法主要以2’-脱氧尿苷为原料，经羟基保护后，使用三氟乙酸、三氟碘甲烷或者三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基化试剂进行三氟甲基化生成羟基保护的曲氟尿苷，然后进行脱保护反应得到曲氟尿苷；本类方法还包括使用尿苷作为原料进行3’-位和5’-羟基保护和2’-为卤代之后，还原脱卤素后得到羟基保护的2’-脱氧尿苷再进行三氟甲基化。这一类方法所使用的三氟甲基化试剂毒性大、成本较高，收率介于21％至约70％之间。

第二类方法以5-三氟甲基尿嘧啶和2-脱氧-D-核糖为原料，首先将5-三氟甲基尿嘧啶进行硅基保护，再将2-脱氧-D-核糖经甲基化、对氯苯甲酰基化和氯代后与硅基保护的5-三氟甲基尿嘧啶进行缩合，最后脱去保护基得到曲氟尿苷，该方法虽然避免了高毒性三氟甲基化试剂的使用，但合成路线较长，在缩合反应的过程中，立体选择性不够好导致分离困难，并且需要加入氟化铜等路易斯酸对立体选择性进行诱导，导致后处理操作困难和环境污染。

综上所述，本领域仍需寻求一种安全、绿色且操作简单的制备曲氟尿苷的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备曲氟尿苷的方法，本发明方法安全、绿色且操作简单。

为实现上述目的，本发明采用以下的步骤制备曲氟尿苷：将羟基全保护的核糖卤代后与5-三氟甲基尿嘧啶缩合，经脱保护后生成中间体5-三氟甲基尿苷，再经脱水、卤代和还原反应制备曲氟尿苷，具体按照下述方法制备。

本发明提供的一种制备曲氟尿苷的方法，包括如下步骤：

1)如式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖发生卤代反应，生成如式Ⅲ所示的化合物；

2)如式Ⅲ所示的化合物与如式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶进行缩合反应，生成如式Ⅴ所示的化合物；

3)如式Ⅴ所示的化合物进行脱保护基反应脱掉酰基，生成如式Ⅵ所示的化合物；