[发明专利]一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂

说明书

本发明涉及一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,其为具有式(I)所示的蛋白激酶抑制活性的化合物，所述化合物体内代谢转化成抑制肿瘤生长的活性小分子td32‑4，从而发挥抗肿瘤作用。与td32‑4相比，本发明化合物具有显著提高的溶解度和口服生物利用度，在动物体内实验中表现出强效抗肿瘤活性。本发明涉及式(I)化合物的合成方法与其在制药领域的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种以2-取代吡唑基吡啶并[3,2-b]噻吩为母核的多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其在医药领域的应用。

背景技术

细胞内许多重要的生命活动都与蛋白质的磷酸化密切相关，例如细胞的增殖、分化与凋亡。在肿瘤细胞中广泛存在蛋白激酶活性异常的现象，随着医药科技的进步，越来越多的蛋白激酶已经成为行之有效的药物靶点，激酶抑制剂药物成为肿瘤靶向治疗领域研究不可或缺的策略。

受体酪氨酸激酶c-Met是肝细胞生长因子(HGF)的唯一已知受体，HGF/c-Met通路在胚胎形成过程中具有重要作用。HGF、c-Met在多种肿瘤中均发现异常表达现象，c-Met的过度激活能促进肿瘤细胞生长和存活，新血管系统的生成，以及侵袭和转移。

临床上，在许多不同肿瘤病人体内均发现了HGF和(或)Met的异常表达现象，包括神经胶质瘤、黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肾细胞癌等，而且通常伴随着预后不良。

新血管系统的生成被认为是肿瘤发生发展的重要步骤，目前有许多药物靶向血管生成因子VEGF或其受体VEGFR，通过抑制肿瘤细胞的血管生成来抑制肿瘤生长，例如贝伐单抗、舒尼替尼、索拉菲尼等药物均有上述药理作用。但是临床上发现，这类药物在发挥药效数周后，抗癌效果明显下降。机制研究发现，低氧诱导因子HIF-α诱导Met的高表达，导致机体对VEGF/VEGFR通路的抑制产生耐受。最新研究表明，一些VEGFR抑制剂(如舒尼替尼)以及VEGF单抗，能够增加肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，而这些肿瘤细胞中伴随着更高水平的Met表达。因此，同时抑制VEGFR和c-Met可能对肿瘤的抑制更好，也会减少肿瘤细胞侵袭和转移的发生。

c-kit激酶也是一个重要的抗肿瘤治疗靶标，在胃肠道间质瘤(GIST)中，约有80％存在c-kit激活型突变。在黑色素瘤、系统性肥大细胞增多症、急性髓性细胞白血病中，也伴随c-kit的突变。

中国专利申请CN108530464A中涉及一种新的化合物td32-4(N-3-氟-4-((2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)，其对VEGFR/c-Met/c-Kit三个靶点表现出强效抑制活性，同时在多个肿瘤细胞模型中表现出强效的抗增殖活性。在低剂量(10mg·kg^-1)给药剂量下，表现出良好的口服生物利用度(F＝71.6％)。尽管该化合物表现出良好的生物活性，但是td32-4极差的溶解性限制了该化合物被进一步开发为良好的靶向抗肿瘤药。主要体现在以下几个方面：①化合物水溶性极差，小剂量时可以溶液形式给药，能够达到较好的吸收，但是在治疗剂量增大(60mg·kg^-1)时，以固体制剂/混悬溶液形式给药，药物在动物/人体内无法有效释放，血药浓度极低，口服生物利用度很差(F＝3％～15％)；②难溶性药物在个体间的吸收差异巨大，在进行药物的临床前/临床安全性评价时存在较大风险与困难；③大剂量给药时，药物具有吸收饱和现象，无论如何提高给药量，血药浓度仍然无法提升。

为解决上述问题，本发明对td32-4进行结构修饰，提出以下列式(I)为代表的系列化合物，既能够解决td32-4的溶解度难题，又保持其强效的体内抗肿瘤活性，有望开发成为新一代VEGFR/c-Met/c-Kit多靶点激酶抑制剂药物。

发明内容

本发明涉及一种化合物或其药学可接受的盐、异构体、消旋体，其特征在于所述化合物具有通式(I)所示的结构：