[发明专利]一种5-硝基咪唑类药物的合成方法

说明书

本发明提供了一种5‑硝基咪唑类药物的合成方法，包括：A）将2‑甲基‑5‑硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；B）将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，反应，得到5‑硝基咪唑类抗菌药。本发明采用负载在树脂上的三氯化铝催化剂，既保留了三氯化铝的高催化活性，简化了反应后处理过程，仅仅通过简单的过滤即可分离催化剂，且催化剂还能循环套用3~5次活性基本保持不变，从而大大减少了传统工艺使用的催化剂三废量，降低了能耗和成本。同时，采用负载在树脂上的三氯化铝催化剂，反应温度不需要低温反应，从而更加的节能，提高了反应收率，反应收率可达75%~80%。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种5-硝基咪唑类药物的合成方法。

背景技术

奥硝唑是最新一代的5-硝基咪唑类药物，具有高效的抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴虫的活性作用，1977年由罗氏公司首次在德国上市。奥硝唑具有广泛的适应症，作用时间持久，而且药物的副作用小，药效明显优于甲硝唑、替硝唑等传统的5-硝基咪唑类药物。目前，奥硝唑在预防厌氧菌感染和治疗阿米巴病、滴虫病、多种阴道炎症等方面已成为许多国家的首选药物，而已市场需求量大。

塞克硝唑用于治疗各种急慢性肝肠阿米巴病及尿道、女性阴道、男性前列腺等滴虫病。亦用于贾第虫病及人体各部位厌氧菌感染的治疗。塞克硝唑为5-硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物，作用于原虫或厌氧菌的生长期，破坏DNA链或抑制DNA的合成，导致原虫和厌氧菌死亡。对泌尿生殖器内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的杀灭作用。

罗纳普郎克公司在EP399901中报道将2-甲基-5-硝基咪唑和二（3-氯-2-羟丙基）硫酸酯反应，在浓盐酸作用下开环得到奥硝唑。这种合成方法的缺陷在于中间体（3-氯-2-羟丙基）硫酸酯难以得到、合成需要用到反应活性高、腐蚀性强的硫酰氯，且这个硫酸酯不稳定，该方法需要三步合成，总收率低、三废量大，成本高。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，本发明方法简单，收率高。

本发明提供了一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，包括：

A）将2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；

B）将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，反应，得到5-硝基咪唑类抗菌药。

优选的，所述5-硝基咪唑类药物为奥硝唑或塞克硝唑。

优选的，所述负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂的制备方法具体为：

将大孔树脂活化、烘干得到活化干燥后的大孔树脂；

将活化干燥后的大孔树脂用有机溶剂溶胀后与无水三氯化铝混合，回流反应，反应后过滤、淋洗、干燥得到负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂。

优选的，步骤A）所述2-甲基-5-硝基咪唑与乙酸乙酯的质量比为（0.1~0.3）：1。

优选的，步骤A）所述2-甲基-5-硝基咪唑与负载化三氯化铝催化剂为（0.4~0.6）：1。

优选的，步骤B）所述2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷的质量比为（0.9~1.1）：1；所述2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙烷的质量比为（0.9~1.2）：1。

优选的，步骤B）所述反应温度为30~50℃；所述反应时间为1~2h。

优选的，步骤A）为在搅拌的条件下混合；所述搅拌速度为50 rpm~300 rpm；步骤B）滴加速度为1~10 mL/分钟。

优选的，步骤B）反应后还包括过滤，分离催化剂，滤液水洗、干燥，脱色、减压脱溶剂、重结晶得到产品。