[发明专利]一种制备栓塞治疗用可降解微球的方法和装置

说明书

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种制备栓塞治疗用可降解微球的方法和装置，本发明将PCL或PHA溶于有机溶剂，形成固定相，然后采用压力，将固定相通过微孔挤入连续循环流动的流动相中，在与流动相接触的界面上，在流动相的冲力作用下，被挤出的固定相脱离微孔形成不溶于流动相的微球，收集微球，流动相循环利用。本发明采用醇作为流动相，加速了微球表面的硬化速度，且不用水相，仅使用少量流动相，不需要处理污水，辅以相应的装置，使得流动相循环利用，最后可回收，降低了制备等量微球使用流动相的量，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种制备栓塞治疗用可降解微球的方法和装置。

背景技术

栓塞就是注入一个栓塞剂，堵住供给病灶的营养血管，达到一个饿死病灶细胞或改变血管流向的效果。它是利用现代高科技手段进行的一种微创性治疗，就是在医学影像设备的引导下，将特制的导管、导丝等精密器械引入人体，对体内病态进行诊断和局部治疗。栓塞术的主要应用范围包括止血、治疗血管病、治疗富血性肿瘤、器官灭活、血流改道等方面。

近年来国内的栓塞材料主要分为两大类：一类是可降解材料，如碘油，海澡酸钠微球，明胶海绵等，但栓塞时间短，碘油很快就被血液冲走，海澡酸钠微球、明胶海绵不到1个月就因降解而失去效果。

另一类是在体内不可降解、形成永久栓塞的材料，如聚乙烯醇修饰物微球、聚乙烯醇/ 丙烯酸钠共聚物微球、三丙烯基明胶微球等等，但这些不降解的材料在治疗完成后会引发慢性炎症，带来不可预期的后果。

目前可降解材料微球的制备方法有溶剂蒸发法、熔融挤出法、喷雾干燥法、高速均质乳化法，凝聚法，微射流法，微孔挤出法等。能实现大生产的工艺仅喷雾干燥法、高速均质乳化法，但生产的微球大小差异大，从0.2～200μm，且微球分布宽，不适于用作栓塞剂。膜乳化法制备的微球粒径分布小，但粒径小，只有50-1000nm。

发明内容

针对上述问题，本发明提出了一种制备栓塞治疗用可降解微球的方法和装置，所述的微球为在体内可降解的聚已内酯(以下简称PCL)和聚羟基脂肪酸酯(PHA)微球。

本发明所述的一种制备栓塞治疗用可降解微球的方法，包括以下步骤：

(1)将PCL或PHA溶于有机溶剂，形成固定相；

(2)采用压力，将固定相通过微孔挤入连续循环流动的流动相中，在与流动相接触的界面上，在流动相的冲力作用下，被挤出的固定相脱离微孔形成不溶于流动相的微球，收集微球，流动相循环利用。

步骤(1)中，所述有机溶剂选用对PCL或PHA溶解性较好的二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或氮-甲基吡咯烷酮或乙酸乙酯或乙酸丙酯或四氢呋喃或其混合物。

步骤(2)中，所述流动相选自甲醇或乙醇，PCL或PHA不溶于该类溶剂，而且该类溶剂加快了微球表面的硬化速度，使得微球不会发生黏连。

步骤(2)中，所述流动相中加入表面活性剂，例如吐温80、山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇或其混合物。加入表面活性剂可以促进溶解PCL或PLGA的溶剂扩散，加快微球表面的硬化，使微球不粘连。表面活性剂的质量百分比为0.01～3.0％，质量百分比过小，起不到作用，过大易造成微球粘连。

步骤(1)中，所述固定相中PCL或PHA的质量分数为30％～80％。质量分数过小导致微球不易成形，质量分数过大导致固定相太粘，易堵塞微孔。

步骤(2)中，所述挤出条件为温度10～35℃，压力0.1～0.8MPa，微孔直径为50～100μm，流动相流速为1500mL/min～4000mL/min。温度过低，溶剂不易挥发，微球易粘连，过高，接近微球的玻璃化温度，也易粘连。压力过小，固定相挤不出来，易堵塞微孔，过大，造成挤出的微球粒径小。流速过小挤出的微球来不及冲脱而堵塞微孔管，过大微球的粒径会变小。