[发明专利]一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途。具体涉及式I所示托品烷类化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型，以及其制备方法和用途。本发明的制备方法工艺简单、反应条件温和、收率高，所得产物具有优异的对映选择性和非对映选择性。实验证明，本发明提供的托品烷类化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞，特别是肺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、原位胰腺癌细胞和胰腺癌细胞，在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中具有广阔的前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途。

背景技术

托品烷(8-azabicyclo[3.2.1]octane)骨架是600多种生物碱的核心结构，具有多种生物活性，比如镇痛、麻醉、治疗帕金森、改善微循环、治疗农药中毒等。研究者们在许多重要的药物活性分子中都发现了托品烷骨架结构(代表性具有托品烷核心骨架的活性分子如下所示)。

中国专利CN101400407A公开了一种具有中枢神经系统活性的托品烷化合物，该化合物能够作为单胺转运蛋白抑制剂，在治疗双相性精神障碍、抑郁、情感障碍、认知障碍、帕金森等广谱精神病中具有良好的前景。

中国专利CN103301129A公开了一种托品烷类化合物Maraviroc(结构如下所示)在制备抗肿瘤药物中的应用，并通过实验证明该托品烷类化合物能够有效抑制肺癌细胞的侵袭和迁移。

为了充分利用托品烷骨架的生物活性，满足临床上药物的需求，需要开发更多结构新颖的、活性更高的托品烷类化合物。

但是，由于氮桥段的存在使得托品烷骨架比它们的同源分子更不灵活，因而托品烷类化合物被认为是非常难合成的一类化合物，尤其托品烷骨架的不对称合成方法更是寥寥无几。

因此，研究出一种工艺简单、异构选择性高的方法，制备出结构新颖的、生物活性更高的托品烷类化合物，具有非常好的前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途。

本发明提供了式I所示托品烷类化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型：

其中，X选自O、S、NH、CH₂；t为1或2；

m选自0～4的整数；R₁选自H、C_1～6烷基、卤素、-OR₆，R₆选自C_1～6烷基、H、羟基保护基团、苯基、苄基、-COR₇,R₇选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基；或者，当m为2～4的整数时，其中2个R₁与其共用的化学键一起连接成环；

上述取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基中，取代基选自-NHBoc、C_1～3烷硫基、苯并杂环基、

n选自0～4的整数；R₂选自H、C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、-OL₁OR₈、卤素、硝基、萘基、被0～2个R₉取代的苯基，其中，L₁选自C_1～3亚烷基，R₈选自C_1～6烷基，R₉为酯基；

R₃选自H、C_1～6烷基、羟基、苯基、苄基；

R₄选自H、C_1～6烷基、羟基、苯基、苄基；