[发明专利]一种溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体及其制备方法和应用。其结构式如式（I）所示，R为氢、烷基和芳基。通过测试目标化合物（1~4）对人类肺泡基底上皮肿瘤细胞（A549）和子宫颈肿瘤细胞（Hela）生长的抑制率实验，并与硫代氨基脲–三苯胺席夫碱类配体、基础金属铱二聚体及顺铂对比，表明目标化合物均具有良好的抗肿瘤活性。另外，取代基R由氢→烷基→芳基，目标化合物的活性有所提升。三苯胺的引入及化合物特殊的结构赋予化合物良好的荧光特性，其可以在细胞内的溶酶体内积累，并导致溶酶体损伤，从而导致肿瘤细胞凋亡。

技术领域：

本发明涉及有机金属化合物，具体为一种具有溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体化合物及其制备方法和应用，属于化学制药领域。

背景技术：

溶酶体（pH：4.5~5.5）含有多种水解酶，可以降解几乎所有的生物大分子。溶酶体的膜渗透作用（LMP）能够破坏溶酶体的完整性，广泛的LMP作用甚至能够导致组织蛋白酶和其他水解酶从溶酶体腔中释放到胞质，引起多种基质（包括Caspases和Bcl-2蛋白家族）的裂解，从而导致细胞凋亡。由于溶酶体参与细胞死亡的各个方面，其成为选择性杀伤肿瘤细胞的理想药理靶点。其中，有机金属铱化合物独特的抗肿瘤机制，包括参与细胞的氧化还原过程（催化烟酰胺腺嘌呤的氧化，诱导活性氧的积累）和各种蛋白的抑制剂（血管内皮生长因子受体3 (VEGF R3)，B细胞淋巴瘤–2蛋白(bcl-2)等），使其成为铂类金属抗肿瘤药物的有效替代品（Chem. Commun. 2012, 48, 1863–1865；Eur. J. Med. Chem.2017, 138, 72–82）。其中，中心金属铱离子周围配体和离子的合理设计在提高其抗肿瘤活性方面起到了关键的作用，包括用具有更强供电子能力的C^N双齿配体代替N^N双齿配体（Inorg. Chem.2011, 50, 5777–5783）、较小的抗衡阴离子代替较大的阴离子（Chem. Commun. 2018, 54,4421–4424）等。同时，将含有自由电子对的结构单元或螯合配体引入到金属铱抗肿瘤药物中，可致使药物有效的靶向酸性的包含更多溶酶体单元的肿瘤细胞（Chem. Sci. 2015, 6,5409–5418）。总之，有机金属铱化合物良好的结构调控性和抗肿瘤潜力为构建新的肿瘤治疗平台提供了可能。但是，抗肿瘤活性高的半三明治结构金属铱化合物难以形成有效的共轭结构，具有发光性质的半三明治结构金属铱化合物非常少见（Acc. Chem. Res. 2014,47, 1174−1185），难于进一步研究其作用靶点和抗肿瘤机制。因此，本发明选择将富含自由电子对的硫代氨基脲与甲酰基取代的三苯胺反应得到希夫碱（–RC=N–）双齿配体（Ⅱ），利用其稳定的烯醇式构型与铱的基础二聚物（Ⅲ）反应，制备了一种新型的荧光型版三明治结构金属铱双聚体化合物（Ⅰ）。通过选择合适的取代基（R）调控目标药物的抗肿瘤活性，溶酶体靶向性和致使溶酶体损伤的特性，使其有望成为新型的靶向型有机金属抗肿瘤药物。

发明内容：

一种席夫碱双齿配体，硫代氨基脲衍生物与甲酰基取代的三苯胺的缩合，其结构如式（II）所示：

；

式（II）中，R选自氢、烷基和芳基。

进一步地，本发明的[N, S]双齿配体的化学结构式如下：

。

一种具有抗肿瘤活性的荧光型半三明治结构金属铱化合物，结构式为：

；

其中，R选自氢、烷基和芳基。

进一步的，本发明所有目标化合物的化学结构式如下：

。